环境因素对Leber遗传性视神经病变发病和视力预后的影响

目的分析环境因素在Leber遗传性视神经病变(LHON)发生和发展中的作用。方法回顾性纳入2021年4月11日—2023年4月11日于解放军总医院第三医学中心神经眼科病区就诊的LHON患者,收集患者一般临床资料、可能诱发疾病和影响患者视力预后的相关环境因素。根据末次随访时的最佳矫正视力(BCVA),将患者分为低视力组和非低视力组,比较2组患者的一般临床特征、发病诱因并采用logistic回归模型分析影响患者视力预后的相关环境因素。结果研究共纳入76例患者,平均年龄为(22.07±11.25)岁,其中男性66例(86.8%)、女性10例(13.2%),男:女=6.6:1;55例(71.2%)患者无明显诱因出现视力下降,10例(13.2%)因熬夜、6例(7.9%)因心理上存在较大学业压力、5例(6.6%)因过度用眼后发病。多因素分析结果显示,过度用眼(OR=0.06,P=0.04)是影响LHON患者视力预后的危险因素。结论环境因素可能通过影响线粒体功能而导致LHON发生以及影响患者的视力预后。熬夜、过度用眼和心理上存在较大学业压力是诱发LHON发病的相关因素;另外,过度用眼是LHON患者视力预后较差的危险因素。

乙胺丁醇诱发的Leber遗传性视神经病变1例

Leber遗传性视神经病变(LHON)是少见的母系遗传疾病,临床表现为进行性视力下降。乙胺丁醇作为抗结核分枝杆菌的重要药物可诱发LHON,而国内鲜有报道。本文报道1例乙胺丁醇诱发的LHON如下。1病例患者,女性,36岁,农民,因“进展性双眼视力下降9个月”入院。9个月前,患者无明显诱因出现双眼视力下降,无疼痛、流泪,无头痛、呕吐,无肢体无力、麻木,无头晕、行走不稳,无骨骼、肌肉疼痛等,双眼视力下降进行性加重,双眼不能识物。

家族性Leber遗传性视神经病变慢性期1例

Leber遗传性视神经病变(LHON)是一种罕见的线粒体突变性疾病,在1858年被Von Graefe首次发现;1988年Wal-lace等发现LHON与线粒体DNA(mtDNA)突变有关;线粒体功能损伤会影响电子转移和ATP生成,使能量失衡从而进一步损伤视网膜神经节细胞(RGCs),最终导致视力下降[1]。LHON可以发生在任何年龄,但主要发病于年轻男性,通常在年轻人中表现为单/双侧、无痛、中心/旁中心视力衰竭。

基于网络药理学探讨五子衍宗丸治疗Leber遗传性视神经病变的潜在作用机制

目的基于网络药理学探讨五子衍宗丸治疗Leber遗传性视神经病变(LHON)的药效机制。方法通过中药系统药理学分析平台(TCMSP)、PubChem数据库和Swiss Target Prediction分析平台获取五子衍宗丸中有效活性成分及蛋白靶点,结合药典补充后,借助UniProt数据库对靶点进行规范。利用GeneCards、OMIM及DisGeNET数据库获取LHON的靶点。在Venny 2.1.0平台得到WYP和LHON的交集基因,后导入String数据库完成蛋白相互作用网络图,再以Cytoscape3.9.1软件提取出核心靶点,最后应用DAVID数据库完成富集分析。结果共得到五子衍宗丸药物靶点413个,LHON疾病靶点1365个,两者交集基因37个。GO富集共218个条目,主要涉及血管生成、细胞凋亡、基因表达等过程,KEGG通路分析表明与流体剪切力与动脉粥样硬化通路、癌症通路、MAPK信号通路和PI3K/Akt信号通路等密切相关。结论五子衍宗丸治疗LHON是多成分、多靶点、多通路协同作用的结果,可能是通过作用于TP53、CASP3、ERBB2、VEGFA等核心靶点,调节MAPK、PI3K/Akt等多条信号通路参与抗氧化应激、抑制细胞凋亡的过程。

伪装成脱髓鞘视神经炎的Leber遗传性视神经病变叠加综合征1例

资料患儿女性,9岁,于2023年10月体检时发现右眼视力下降,视力为0.2,矫正不提高。患儿就诊于当地医院,诊断为“弱视”并进行“眼贴”治疗(具体不详),自觉右眼视力无好转。检查期间发现左眼无痛性视力下降,视力降至矫正视力0.5,未予重视,后左眼自行恢复。

Leber遗传性视神经病变1例

Leber遗传性视神经病变(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)是一种由线粒体DNA(mtDNA)突变导致的以无痛性视力进行性下降或丧失为主要临床表现的遗传性神经系统疾病。我科于2021年收治1例,经基因检测后明确诊断为双眼Leber遗传性视神经病变,追踪其家族史,其母、弟弟、表弟均患有同一疾病。现将其诊疗过程报道如下,以希给予眼科医生参考,避免造成此病的漏诊、误诊等。

遗传性视神经病变概述

遗传性视神经病变是一组由核基因/线粒体基因突变导致的伴或不伴其他系统损害的以视力下降及视神经萎缩为特征的疾病。国内临床以Leber遗传性视神经病与常染色体显性遗传性视神经病为主,尚有伴发周围及中枢神经系统病变的脊髓小脑共济失调、Leigh综合征、Wolfram综合征等少见疾病。本文综述了国内外文献中该组疾病的临床特征、诊断要点及治疗进展,并结合了复旦大学附属眼耳鼻喉科医院神经眼科中心近年来的诊疗经验。对该组疾病临床特征的了解,有利于提高首诊眼科的急性视神经病变或视神经萎缩人群中遗传疾病的检出。精准的基因诊断对相应疾病的遗传学咨询与优生优育具有重要意义。

遗传性视神经病变患者临床表型及基因检测多态性分析—单中心队列研究

目的分析临床常见遗传性视神经病变(HON)患者基因突变的基因型及临床表现的多样性。方法2013年5月~2021年10月本院神经眼科中心纳入的拟诊遗传性视神经病变患者,经二代基因测序分析与疾病相关的线粒体环状DNA基因突变,并进行多态性分析。结果537例拟诊HON患者,其中遗传性视网膜病变88例(16.4%)、视神经病变449例(83.6%)。完成基因检测者375例,阳性率为66.4%(249/375)。249例基因检测阳性患者中男女比为3.7∶1,以40岁以下的儿童及青少年为主。其中主要致病基因突变为线粒体环基因点突变导致的Leber遗传性视神经病变(LHON)及核基因OPA1突变导致的显性遗传性视神经病变(DOA)。在103例LHON阳性样本中检测出线粒体chrM-11778 G>A突变,占41.4%;其他特殊线粒体点突变有3291、8344、13413等。发现罕见基因突变包括OPA3、WSF1、CISD2、DNM1L、ACO2、AFG3L2、SPG7、NDUFS2、FGFR2、BBS10、TUBA8、NBAS、RAB18等,均与视神经萎缩相关。结论临床拟诊HON及不明原因的视神经萎缩患者中,线粒体相关的遗传性疾病占比高。这类患者通过有针对性的基因检测技术可以最大限度明确潜在的突变位点及多态性,为精准医疗及基因治疗奠定基础。

线粒体tRNA^(Glu)A14693G可能是与Leber遗传性视神经病变相关的基因突变

收集了3个具有典型临床特征的中国汉族Leber遗传性视神经病变(Leber′s hereditary optic neuropathy,LHON)家系。通过对先证者和家系其他成员进行眼科临床(如视力损害程度和发病年龄)检查,发现这些家系成员中视力损害的外显率很低,经mtDNA测序分析,在tRNAGlu上发现了A14693G同质性突变位点,多态性位点分别属于东亚单体型Y1b、Y1和Y1,没有发现其他高度保守和有功能意义的突变位点。A14693G突变位于线粒体tRNAGlu高度保守区(通用位点为54位),可能导致tRNA空间结构和稳定性发生改变,继而影响tRNA的代谢,导致线粒体蛋白合成功能受损和ATP障碍,最终导致视力损害。所以,tRNAGluA14693G突变可能是与视神经病变相关的致病性线粒体突变位点。

Leber遗传性视神经病变家系的线粒体基因突变分析

为探讨Leber遗传性视神经病变(Leber′shereditaryopticneuropathy,LHON)家系线粒体DNA(mtDNA)常见致病原发突变的频谱,用聚合酶链反应(polymerasechainreaction,PCR)和单链构象多态性(single strandedconformationalpolymorphism,SSCP)以及DNA测序的方法,对13个家系22位临床诊断为LHON的患者及其母系亲属21人的线粒体DNA进行检测,同时检测71例正常人作为对照。临床拟诊为LHON的13个家系中,11个家系存在mtDNA位点11778G→A突变,另2个家系存在14484位点T→C突变。说明中国LHON病人存在线粒体DNA11778或14484位点突变,其中14484位点突变在国内尚未见报道。

线粒体ND1基因T3866C突变可能是Leber’s遗传性视神经病和四肢畸形跛行相关的突变

线粒体DNA(Mitochondrial DNA,mtDNA)突变与人类许多疾病的发病机制相关。现报道1个具有典型母系遗传特征的中国人Leber’s遗传性视神经病和四肢畸形跛行的家系。该家系共5代60人,共27名母系成员,其中4人只有Leber’s遗传性视神经病症状,1人呈现四肢畸形跛行症状,4人同时具有上述两种临床症状,而其他成员无临床症状。对先证者的mtDNA全序列进行分析,发现ND1基因T3866C突变位点和43个多态位点,经系统进化树分析属于东亚单体型D4a3。MtDNAND13866位点T-C碱基的改变使ND1亚基第187位进化高度保守的异亮氨酸转变为苏氨酸,从而改变该蛋白的结构,进而影响其功能。在135名正常对照中未发现该突变。因此,线粒体ND1T3866C可能是与Leber’s遗传性视神经病和四肢畸形跛行相关的线粒体基因突变。

中国人群携带m.14484T>C突变的Leber’s遗传性视神经病变线粒体单体型及多态位点分析

线粒体ND6基因（MT-ND6）上的m.14484T＞C突变是Leb er＇s遗传性视神经病变（Leber＇s hereditary optic neuropathy,LHON）的一个原发性突变,但该突变自身不足以产生视力损伤.为研究线粒体单体型对携带该突变人群LHON发病的影响,文章对1 177例中国汉族LHON患者MT-ND6基因进行了全面系统的筛查,共筛查到67例患者携带m.14484T＞C同质性突变,在该研究群体中所占比例为5.7％.携带m.14484T＞C突变的51例家系LHON的外显率从5.6％～100.0％不等,平均外显率为21.5％.对家系中51例先证者线粒体全基因组进行分析,各表现为不同的多态性,分别属于18个东亚线粒体单体型.其中单体型A和单体型F在病例组频率均明显低于106例对照组.另外,单体型M10a在病例组中占9.8％,在对照组中未被发现,进一步发现该单体型家系LHON的平均外显率（46.13％）显著高于其他单体型家系的平均外显率,提示线粒体单体型M10a可能增加视力损伤的风险.

线粒体T12338C突变可能是与Leber遗传性视神经病变相关的突变位点

Leber遗传性视神经病变变(Leber’s hereditary optic neuropathy,LHON)是一种与线粒体DNA(Mito-chondrial DNA,mtDNA)突变相关的母系遗传性眼科疾病。文章报道了两例具有典型LHON临床、分子遗传特征的中国汉族家系。首先通过对家系先证者和其他成员进行眼科相关检查,发现两个家系成员中视力都仅有先证者一人损害严重,即外显率很低。经常规的方法对母系成员进行mtDNA测序及相关软件分析,结果发现携带ND4 G11696A和ND5 T12338C同质性突变位点,多态性变异位点均属于东亚单体型F2。线粒体DNA ND4 G11696A是一个已知的与LHON相关的突变位点,而T12338C位于线粒体氧化磷酸化复合体I亚基ND5的第2个碱基,该突变使起始密码子由蛋氨酸转变成苏氨酸,并且紧连tRNALeu(CUN)的3′末端。这可能影响tRNA Leu(CUN)空间结构和稳定性发生改变,以及起始密码子改变导致线粒体ND5蛋白合成功能受损和ATP障碍,最终导致需求能量高的视神经受损和视力损害。因此,线粒体ND4 G11696A和ND5 T12338C突变可能协同作用Leber遗传性视神经病变的发生,是与LHON相关的mtDNA突变位点,但外显率很低说明突变本身不足以造成LHON的表型表达,提示其他修饰因子(核修饰基因、环境等)可能对这两个家系发病起协同作用。

中国Leber遗传性视神经病变14484位点突变的家系分析

目的:了解我国Leber遗传性视神经病变(Leber’shereditaryopticneuropathy,LHON)线粒体DNA(mtDNA)14484位点突变患者的发病率和临床特征。方法:对来自117个家系的119例临床确诊或疑诊LHON的患者进行mtDNA检测。对3例证实为14484位点突变的家系做深入调查并收集相关病史及临床资料,抽取15例家属的血样进行mtDNA检测。结果:存在线粒体DNA突变的62例(62/119,52.1%)中,14484位点突变仅3例(4.8%)。该3例3个家系56例中,28例有眼部症状,外显率50%。发病经过和临床表现类似11778位点突变的LHON,但其中视力恢复者17例(60.7%)。15例家属的血样检测再次证实为14484位点突变。结论:我国LHON患者中14484位点突变者少见,其临床表现与11778位点突变者相似,惟视力恢复率高。

五子衍宗汤治疗Leber遗传性视神经病变的临床研究

目的观察中药五子衍宗汤对Leber遗传性视神经病变(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)的治疗作用。方法将符合观察要求的30例LHON患者分为治疗组和对照组,治疗组口服五子衍宗汤及辅酶Q10片,对照组仅口服辅酶Q10片,疗程均为90天。观察治疗前后患者视力、视野、视觉诱发电位变化。结果治疗前后治疗组视力、视野、视觉诱发电位有一定程度改善;对照组视力改善,但视野、视觉诱发电位未见改善。组间比较,治疗组视力、视野、视觉诱发电位改善更明显。结论五子衍宗汤对LHON具有一定的临床治疗作用。

Leber遗传性视神经病的线粒体基因突变及临床特征

目的 了解Leber遗传性视神经病 (LHON)线粒体基因突变及其临床特征。方法 采用PCR法扩增96例视神经病变患者mtDNA中ND1、ND4、ND6上的 3个片段后 ,用 377测序仪对mtDNA上 11778、346 0、14 4 84位点进行序列分析确定有无碱基突变。结果 96例患者中 4 0例 (41 7% )线粒体基因突变 ,其中男性 34例 (85 % ) ,女性 6例 (15 % ) ;34例 (85 % )为 11778位点突变 ,2例 (5 % ) 346 0位点突变 ,4例 (10 % ) 14 4 84位点突变 ;346 0及 14 4 84突变均为散发病例 ;有家族史者突变表达占 87 0 % (2 0 /2 3) ,无家族史者突变占 2 7 4 % (2 0 /73) ;头颅MR显示 11778突变者中 3例有脑白质区病灶 ,1例LHON合并垂体瘤 ;12例突变阳性者检查脑脊液 ,11例有炎性脱髓鞘改变。结论 LHON以 11778突变常见 ;起病及病程多样化、散发病例比例较高、眼底微血管病改变不易发现、脑脊液改变与炎性脱髓鞘雷同导致LHON在临床上易漏诊误诊 ,应尽早行突变检测明确诊断。

中国人群Leber遗传性视神经病变线粒体ND1基因突变频谱分析

背景Leber遗传性视神经病变（LHON）是一种常见的遗传性眼病，常导致患者双侧中心视力下降，其基因突变频谱并不完全清楚。目的筛查中国人群LHON线粒体NDl基因的突变位点并明确其突变频谱。方法经温州医学院伦理道德委员会批准，所有受试者知情同意。收集临床诊断为LHON患者894例和正常对照者134名，抽取受检者的外周血提取基因组DNA，采用聚合酶链反应（PCR）法对受检者线粒体ND1基因进行扩增和测序，并与修正的线粒体剑桥参考序列进行比对，筛查突变位点并分析其突变频率。结果本研究在894例LHON患者的NDl基因中发现了7个与LHON相关的突变位点G3316A、T3394C、G3460A、C3497T、G3635A、G3733A、T4216C，携带这7个位点的患者共100例，占11．19％，其中与3个原发性突变位点共存者29例（3．24％）。这几个突变位点在病例中的发生频率分别为2．57％、2．23％、1．45％、3．80％、0．67％、0．11％、0．34％，其中G3316A、T3394c、C3497T、T4216C在正常对照者中也可检测到，分布频率分别为4．48％、2．99％、4．48％和1．49％，经分析在LHON组和正常对照组之间差异均无统计学意义（x2=0．926，P=0．336；x2=0．052，P=0．820；x2=0．142，P=0．707；P=0．129），而其他一些在欧美人群中报道的位点，如G3376A、G3496T、G3700A、A4136G、T4160C、C4171A在中国LHON人群中并未发现。结论线粒体NDl基因是中国人群LHON的一个突变热点区域，约11．19％的中国LHON患者与NDl基因突变有关。G3635A、G3733A为中国人群中少见的致病突变位点，而G3316A、T3394C、C3497T、T4216C本身并不足以致病，但可能对LHON外显率和表型的表达起协同作用。

Leber遗传性视神经病变基因治疗中ND4基因腺相关病毒的构建及检测

目的构建人ND4基因腺相关病毒,为Leber遗传性视神经病变(leber hereditary optic neuropathy,LHON)的基因治疗做准备。方法人工合成人的正常ND4基因,构建rAAV2/2-ND4重组腺相关病毒,进行纯化与浓缩后,用特异扩增ND4基因的引物进行PCR鉴定,用地高辛标记的H1探针点杂交方法检测病毒液中rAAV2/2-ND4的物理滴度。结果构建的rAAV2/2-ND4重组腺相关病毒能够特异地扩增出ND4目的基因条带,基因组测定物理滴度为400×109vg·mL-1,证明该重组腺病毒携带目的基因。结论本实验成功地构建了人ND4基因腺相关病毒,作为一种先进的载体系统,为今后Leber遗传性视神经病变患者的基因治疗奠定了基础。

Leber遗传性视神经病变女性携带者神经纤维层厚度和黄斑区视网膜厚度的改变

背景研究表明Leber遗传性视神经病变（LHON）的女性基因携带者眼底各象限视网膜神经纤维层厚度（RNFLT）有不同程度的增厚，但目前对其黄斑区视网膜厚度的变化却不清楚。目的应用光学相干断层扫描仪（OCT）测量LHON女性携带者RNFLT和黄斑区视网膜厚度的变化。方法纳入2011年9月至2012年10月在解放军总医院眼科就诊的经mtDNA检测确诊的来自5个家系的5例女性LHON患者及来自16个家系的18例女性携带者，并收集性别和年龄匹配的健康对照者25人25眼。所有入选者均行一般眼科检查和OCT检查，OCT扫描程序选择“视盘容积200×200”和“黄斑容积200×200”。记录视盘360。平均RNFLT、4个象限RNFLT、黄斑容积平均厚度及早期糖尿病视网膜病变治疗研究（ETDRS）栅格9个子区的黄斑区视网膜厚度，统计分析携带者与正常对照组和患者的差别。结果与正常对照组相比，LHON女性携带者内子区颞侧、上方、鼻侧、下方黄斑区视网膜厚度均明显变薄，差异均有统计学意义（P=0．022、0．046、0．024、0．008），而黄斑容积平均厚度，中心子区和外子区颞侧、上方、鼻侧、下方黄斑区视网膜厚度以及平均、颞侧、上方、鼻侧、下方象限RNFLT的差异均无统计学意义（P=0．102、0．051、0．238、0．663、0．110、0．104、0．419、0．371、0．158、0．063、0．563）。与LHON女性携带者相比，LHON女性患者除中心子区黄斑区视网膜厚度和鼻侧象限RNFLT差异均无统计学意义（P=0．388、0．580）外，黄斑容积平均厚度，内子区颞侧、上方、鼻侧、下方和外子区颞侧、上方、鼻侧、下方黄斑区视网膜厚度以及平均、颞侧、上方、下方象限RNFLT值均明显下降，差异均有统计学意义（P=0．000、0．000、0．000、0．007、0．002、0．002、0．000、0．000、0．040、0．000、0．016、0．000、0．000）。结论LHON女性携带者视盘周围RNFLT正常，但黄斑4个内子区黄斑区视网膜厚度显著变薄，中心子区和4个外子区黄斑区视网膜厚度正常。本研究首次发现LHON女性基因携带者黄斑区视网膜厚度异常，提示LHON黄斑部病变早于RNFLT的变化。

荧光探针法检测Leber遗传性视神经病变11778位点突变的研究

背景Leber遗传性视神经病变（LHON）与视神经炎的病因和治疗方法均不相同，但由于其临床表现相似，因此易被误诊。利用实时荧光定量PCR技术建立一种高通量、简便、快速、特异性高的LHON检测方法具有重要的临床意义。目的建立以实时荧光定量突变特异性Taqman探针技术检测LHON线粒体DNA（mtDNA）11778G〉A突变的方法，实现快速、简便、准确地筛查mtDNA11778位点突变LHON患者。方法根据mtDNA全基因组序列设计针对mtDNA11778G〉A突变的特异性Taqman探针和引物，从河南省眼科研究所分子生物室LHONDNA库任意选取标本84份，另抽取40名18～20岁健康体检者的血样40份作为正常对照，分别用实时荧光定量特异性探针法和序列测定法检测LHONmtDNA11778G〉A突变，并对检测方法进行可靠性验证。结果用实时荧光定量Taqman探针法检测mtDNA11778G〉A突变，84例视神经病变患者中发现mtDNA11778G〉A突变者23例，阴性结果者61例，23例阳性患者样本扩增曲线结果显示ct值为22．993±0．708，正常对照组样本ct值均为0，与直接测序法检测结果完全相符，其符合率为100％，未发现假阳性和假阴性结果者。结论用实时荧光定量突变特异性Taqman探针法检测LHONmtDNA11778G〉A突变位点的方法简单、省时、准确、直观、特异性强、敏感度高，适用于对LHONmtDNA11778G〉A突变的大规模筛查或预防性检查。