药物分子设计的策略:苗头和先导物的品质决定新药的成败

苗头化合物-先导物-候选药物是创制新药的三个重要里程碑,其中候选药物的确定是新药创制的关键环节,将创制过程分成研究和开发两个阶段,并且开发阶段所有环节都取决于候选药物的化学结构,所以决定了临床前和临床研究的命运。候选药物质量的高低又受制于先导化合物的类药性和苗头化合物的品质,苗头化合物演化成先导物是将新药的研究植根于有研发前景的结构上,先导物的优化是将活性化合物转化成候选药物的过程,是在药效、药代、安全性和物化性质等多维空间中的优化操作。本文结合实例讨论了发现苗头、确定先导物、先导物优化和确定候选药物的策略原则。

基于片段方法创制的药物

小分子药物与靶标的结合大都以非共价键结合,氢键、静电、疏水和范德华作用以维持结合力,这些因素越多结合越牢固,活性越强。但往往伴随分子尺寸变大,产生过膜吸收代谢等药代问题,最终影响成药性。基于片段的药物发现(fragment-based drug discovery,FBDD)是普筛高质量片段以发现苗头分子,结合结构生物学,在片段生长、连接和融合中形成先导物,以及优化出候选物的运行中,始终兼顾化合物活性和物化性质之间的协调性。基于片段的药物发现与基于靶标结构的药物发现存在密切关系。本文以数个上市的药物简释FBDD的应用原理。

重视基于片段的药物发现技术

基于片段的药物发现(FBDD)是将结构生物学、药物筛选、药物化学和分子模拟相整合的创制小分子药物的综合技术。本文简要介绍了FBDD的基本原理,并讨论了国外应用此技术推动新药研发的实例,旨在呼吁我国的众多药物研发大平台重视FBDD技术并加以应用。