酒石酸长春瑞滨胶束重复给药对Beagle犬肝、肾毒性研究

目的研究长期重复给予注射用酒石酸长春瑞滨胶束(NVB-m)对Beagle犬肝、肾毒性的影响,同时设同类市售注射用酒石酸长春瑞滨(NVB)进行毒性比较研究。方法 Beagle犬48只,按体质量、性别随机分为对照组、空白胶束组、NVB组和NVB-m 6、12、24 mg/m^2组,每组8只。NVB组给予24 mg/m^2剂量的NVB,空白胶束组给予相同浓度的空白胶束,对照组给予生理盐水,静脉给药。进行一般状态观察,称取Beagle犬体质量,取血检测血清生化指标,采集尿液检测尿常规,大体解剖称量肝、肾质量,计算脏器系数并做组织病理学检查。结果一般症状检查可见,NVB组、NVB-m 12、24 mg/m^2组在给药期间有食欲不振、食量减少甚至拒食等症状,随给药次数增加而减轻。动物体质量在试验期间未见明显异常。血清生化检查可见,与对照组比较,给药期间NVB组及NVB-m 6、12、24 mg/m^2组天冬氨酸转氨酶(AST)、天冬氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)升高,总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)降低,其中NVB-m 24 mg/m^2组对动物TP影响较NVB组轻微;NVB组及NVB-m 24 mg/m^2组动物ALT升高(部分组别部分时间差异显著P<0.05、0.01),恢复期可恢复正常。尿生化检查、大体解剖及脏器质量检查、组织病理学检查未见明显异常。结论 NVB-m长期给药对Beagle犬有轻微肝毒性,主要表现为肝功指标异常;NVB-m对Beagle犬无肾毒性;NVB-m与NVB没有明显肝、肾毒性差异。

注射用酒石酸长春瑞滨胶束对中枢神经、消化、心血管和呼吸系统的安全药理学研究

目的研究注射用酒石酸长春瑞滨胶束(NVB-m)对实验动物中枢神经系统、消化系统、心血管和呼吸系统的影响,从而观察药物潜在的对生理功能的不良影响,为临床实验提供依据及参考。方法①ICR小鼠随机分为对照组、空白胶束组、地西泮(阳性对照,3 mg/kg)组及NVB-m 4、8、16 mg/m2组和注射用酒石酸长春瑞滨(NVB)16 mg/m^2组,单次静脉推注给药,通过小鼠自主活动次数试验、转棒试验、协同睡眠试验分别对动物的运动功能、协调功能、翻正反射进行定量评价,观察药物对动物中枢神经系统的影响,②ICR小鼠随机分为对照组、空白胶束组、硫酸阿托品(阳性对照,20mg/kg)组及NVB-m 4、8、16 mg/m2组和NVB 16 mg/m2组,单次静脉推注给药,通过观察墨汁推进率的变化研究药物对胃肠消化系统的影响,③比格犬随机分为对照组、空白胶束组及NVB-m 4、8和16 mg/m^2组和NVB 16 mg/m^2组,单次静脉推注给药,多导生理信号记录仪分别在给药前、给药后0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、6.00 h各记录1次心电、血压和呼吸波形,观察药物对动物心血管和呼吸系统的影响。结果与对照组比较,NVB-m和NVB组小鼠自主活动未见明显变化、平衡运动能力未见明显影响、未见与阈下剂量戊巴比妥钠协同睡眠作用,NVB-m组和NVB组小鼠未见墨汁推进率的明显变化,NVB-m组和NVB组比格犬未见药物相关的心电、血压和呼吸指标的明显变化。结论单次静脉给予16 mg/m^2的NVB-m和NVB,未见药物对实验动物中枢神经系统、消化系统、心血管和呼吸系统产生明显影响,NVB-m与NVB在相同剂量条件下比较,未见明显差异。

注射用酒石酸长春瑞滨胶束在比格犬体内的毒代动力学研究

目的建立测定比格犬血浆中酒石酸长春瑞滨浓度的LC-MS/MS方法并用于毒代动力学研究。方法选择12只比格犬分为3组,分别给予0.29、0.58、1.174 mg/kg注射用长春瑞滨胶束,分别于给药前及给药后0.03、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、48、72 h采集血样;用蛋白沉淀法处理血浆,采用API4000三重四极杆串联质谱仪测定浓度,离子化方式为电喷雾-正离子(ESI),监测方式为多反应监测,酒石酸长春瑞滨监测离子对m/z 779.3/122.4,兰索拉唑(IS)监测离子对m/z 392.0/188.1。色谱柱为inertsil ODS-3(50 mm×4.6 mm,5μm),流动相为甲醇-5.0 mmol/L乙酸铵(含0.02%甲酸)梯度洗脱,体积流量为0.3 mL/min,柱温为35℃。结果酒石酸长春瑞滨在1~1 000 ng/mL线性关系良好(r2=0.997 9);定量限为1.0 ng/mL,回收率为104.38%~106.15%,基质效应为98.31%~107.37%,日间精密度为4.43%~8.92%,日内精密度为2.20%~8.40%。低、中、高剂量组AUC0~72 h分别为(163.6±153.6)、(200.4±50.7)、(388.4±266.6)μg/L?h,峰浓度(Cmax)分别为(142.9±127.0)、(198.4±107.8)、(442.5±259.9)μg/L。结论本法简单、快速、灵敏度高、重复性好,可用于注射用酒石酸长春瑞滨胶束比格犬体内毒代动力学研究。比格犬静脉注射给予注射用酒石酸长春瑞滨胶束后,AUC0~72 h及Cmax与剂量均呈正相关。

注射用酒石酸长春瑞滨胶束及注射用长春瑞滨在比格犬体内的毒动学比较

目的测定连续给予注射用酒石酸长春瑞滨胶束的毒动学参数,并与注射用酒石酸长春瑞滨进行比较。方法选取16只比格犬随机分为4组,雌雄各半,分别连续iv给予注射用酒石酸长春瑞滨胶束低、中、高剂量(0.29、0.58、1.174 mg/kg)与注射用酒石酸长春瑞滨1.174 mg/kg,建立测定比格犬血浆中酒石酸长春瑞滨浓度的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法,测定血药浓度,采用DAS3.1.4药动学软件计算动力学参数。结果比格犬iv给予注射用酒石酸长春瑞滨胶束低、中、高3个剂量,血药浓度、AUC(0-t)、Cmax随给药剂量的增加而增大;连续iv给药,低、中、高剂量组动物血药浓度、AUC(0-t)、Cmax在给药第1、29、71天时均变化不大,无明显蓄积倾向。而注射用长春瑞滨胶连续iv给药后随给药时间延长,动物血药浓度、AUC(0-t)、Cmax有上升趋势,AUC(0-t)蓄积因子分别为2.08、1.80,Cmax蓄积因子分别为2.58、2.32,均有蓄积倾向。结论注射用酒石酸长春瑞滨胶束与普通注射用酒石酸长春瑞滨毒动学参数比较,无明显的蓄积倾向,可降低长期服药的毒性风险。