缺氧诱导因子介导肝细胞癌对酪氨酸激酶抑制剂耐药的机制及应对策略

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的应用是肝细胞癌系统治疗的重要进展,但由于其持续的抗血管生成治疗会导致肿瘤缺氧增加,加速缺氧微环境的发展,促进缺氧诱导因子(HIF)表达,进而导致肿瘤患者对TKI耐药。本文从代谢重编程、癌及癌相关基因的异常表达、铁死亡等方面总结了HIF介导肝细胞癌对TKI耐药的作用机制,并归纳耐药应对策略,以期为临床解决TKI耐药问题提供参考。结果发现,HIF/糖酵解轴抑制剂(如异黄酮染料木素、辛伐他汀等)可基于代谢重编程机制改善TKI耐药,癌基因靶向抑制剂和TKI的联合应用(如辣椒素和索拉非尼联合)可基于癌及癌相关基因的异常表达机制改善TKI耐药,脂肪酸合酶抑制剂(如奥利司他)可基于铁死亡机制改善TKI耐药。

酪氨酸激酶抑制剂耐药机制及其治疗策略

人类表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）是原癌基因C-erbB1的表达产物,属于酪氨酸激酶生长因子受体家族成员之一,在人类多种实体肿瘤中过度表达,与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移及血管生长等有关。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制研究进展

含有表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌患者中70%～80%对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼敏感,但最终仍会出现耐药导致肿瘤进展。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药分为原发耐药和继发耐药,继发耐药机制主要包括表皮生长因子受体二次突变(T790M)、HER2及HER3的代偿作用、MET扩增、胰岛素样生长因子受体结合蛋白缺失及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路活化。

索拉菲尼三线治疗酪氨酸激酶抑制剂耐药的晚期肺腺癌1例

男，66岁，无吸烟史，2008年12月因咳嗽、胸痛、痰中带血丝，到贵州当地医院就诊，查体发现右锁骨上窝约3cm肿大淋巴结，胸部CT提示右肺门增大并右侧胸腔少量积液，纤支镜检查提示右肺下叶基底段新生物，组织活检示低分化腺癌。临床分期为ⅢB期，随即给予吉西他滨联合奈达铂方案（吉西他滨2000mgdL，奈达铂50mgdL-3）化疗两周期，并序贯给予右肺病灶适形放射治疗，8mVX线片DT66Gy／33F／TW。

miRNA表达与慢性粒细胞白血病酪氨酸激酶抑制剂耐药机制关系的研究进展

慢性粒细胞白血病（ chronic myeloid leukemia ，CML）具有特征性的bcr－abl融合基因，随着分子靶向治疗的发展及酪氨酸激酶抑制剂（ TKIs）的使用，越来越多的患者取得了长期无病生存，但由于基因突变及扩增诱使TKIs耐药，部分患者治疗失败［1］。近期国外研究发现CML耐药伴随着miRNA的异常表达。 miRNA是在真核生物基因表达的非蛋白编码基因，通过精细复杂的调节网络使细胞内各种蛋白水平保持平衡，其异常表达抑制肿瘤基因信号通路或阻碍化疗药物的促凋亡作用，促使肿瘤细胞耐药。已发现miRNA异常表达与结肠癌、血液系统肿瘤、女性生殖系统肿瘤等肿瘤的耐药相关，是目前肿瘤研究的热点。现国外研究发现了多种miRNA通过影响和调控细胞的增殖、分化、代谢、凋亡及自我吞噬功能参与CML耐药。但其具体机制还不十分明确，有待进一步深入研究。关注及进一步研究这些miRNA有助于深入了解CML的耐药机制，从分子途径解决CML耐药问题。国内CML耐药与miRNA表达异常鲜见研究报道，本文针对目前miRNA与CML的耐药研究进展作一综述，为CML耐药的研究提供新思路。

自噬在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药中的作用

目的探讨自噬在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitor,EGFR-TKI)耐药中的作用。方法浓度递增筛选法诱导非小细胞肺癌PC9细胞株对erlotinib耐药,Western blot检测自噬相关分子LC3B、P62、Beclin1的表达,观察自噬抑制剂氯喹(chloroquine,CQ)PC9及其耐药细胞株敏感性的影响,Western blot检测P-ERKl/2、P-AKT蛋白的表达情况。结果成功诱导对erlotinib耐药的细胞株PER,其IC50为(9.6±2.1)μmol/L,是亲本PC-9细胞的192倍,且自噬相关分子LC3B、P62、Beclin1的表达明显增高。CQ可显著提高erlotinib对PC9和PER细胞的敏感性。P-ERKl/2、P-AKT在耐药PER细胞株中持续活化,联合给予自噬抑制剂CQ则可部分恢复erlotinib对P-ERKl/2、P-AKT信号的抑制作用。结论自噬参与了EGFR-TKI耐药的发生,联合自噬抑制剂和EGFR-TKI有望成为克服耐药的新策略。

MicroRNA在肺腺癌表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂耐药中的作用及其机制研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是晚期伴有EGFR激活突变肺腺癌(LUAD)患者的主要治疗手段,存在获得性耐药。微小RNA(miRNA)可调控多种肺腺癌EGFR-TKI耐药途径。在EGFR异常表达而致肺腺癌EGFR-TKI耐药中,miR-150、miR-1、miR-608等通过调控EGFR相关因子、肿瘤免疫微环境、耐药相关通路和信号轴的表达,改变耐药平衡,影响EGFR-TKI的疗效和癌细胞抗性;在EGFR基因突变致肺腺癌EGFR-TKI耐药中,miR-7、miR-138-5p可下调EGFR表达,抑制癌细胞生长,提升EGFR-TKI的杀伤作用,逆转耐药细胞株的抗药性;在酪氨酸激酶受体扩增、上皮间质转化致肺腺癌EGFR-TKI耐药中,miR-205、miR-181b-5p可诱导耐药表型建立并激活相关通路而参与EGFR-TKI耐药;在其他原因所致的肺腺癌EGFR-TKI耐药中,miR-21、miR-497等可抑制关键靶点如PTEN、IGF-1R等表达,间接激活下游PI3K/AKT通路,降低EGFR-TKI的作用效果。在这些主要耐药机制中miRNA的表达量可对EGFR-TKI疗效进行调控,这也为EGFR-TKI的耐药治疗拓宽了思路,而且特异性miRNA的量变化也可作为监测耐药发生的可靠指标。

间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂耐药机制及耐药后治疗策略研究进展

间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKIs)能够有效治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,可明显改善这类患者的生存状况。但是进行ALK-TKIs长期治疗仍不可避免地存在耐药问题。因此针对一代ALK-TKIs的耐药问题,不断有新一代的ALK-TKIs研发出来。国外上市的下一代ALK-TKIs有色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib、Loriatinib,尽管这些新药已经批准用于克唑替尼耐药后治疗,但是这些药物同样会再次出现耐药现象,主要的耐药机制包括:原发性耐药、ALK相关继发性耐药、旁路激活以及一些少见的耐药机制。在此,我们将对ALK-TKIs的耐药机制及耐药后的治疗策略进行综述,为进一步研究提供依据。

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂耐药机制及治疗决策相关进展

随着精准医疗的发展,分子靶向治疗在医学领域得到了广泛应用。尤其是对非小细胞肺癌,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)靶向治疗取得了理想的临床疗效。然而,经过一段时间的EGFR-TKI治疗后,由于各种机制不可避免地会发生耐药,例如EGFR突变依赖的耐药机制及其他旁路、细胞表型转变和免疫相关等耐药机制。本文就EGFR-TKI各项耐药机制展开讨论与总结,以期为临床的治疗决策提供参考。

中药延缓非小细胞肺癌表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂耐药机制的研究进展

近年来,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)为EGFR突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了显著的疗效,但其不可避免的耐药性是临床治疗面临的最大难题。中医药作为肿瘤综合治疗的重要组成部分,在延缓EGFR-TKI耐药方面具有显著优势。本文从抑制EGFR下游通路异常激活、抑制EGFR旁路代偿性激活、抑制上皮-间充质转化、表观遗传调控等方面综述了中医药延缓NSCLC EGFR-TKI耐药机制的研究进展,并总结了目前中药延缓EGFR-TKI耐药的实验研究的不足之处,以期为临床制订中医药联合EGFR-TKI治疗NSCLC的策略和方案提供有益的参考。

代谢重编程在非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药中的作用

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFRTKI)能够有效地抑制EGFR基因突变驱动型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的生长,但NSCLC患者在经过长时间持续的EGFR-TKI治疗后往往会发生严重的耐药。研究表明肿瘤细胞能量代谢紊乱对EGFR-TKI耐药的产生具有重要的诱导作用。在药物、基因突变等多种因素的作用下肿瘤细胞会发生代谢重编程,上调肿瘤细胞的代谢速率和强度,促进肿瘤对糖、脂肪、谷氨酰胺等营养物质的摄入和利用,并形成有利于肿瘤生长的微环境,促进肿瘤细胞的旁路激活、表型转化、异常增殖等,从而抑制免疫细胞的活性和肿瘤细胞的凋亡,导致肿瘤细胞对EGFR-TKI产生耐药性。

上皮间质转化介导的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制及中医药治疗进展

肺癌是全世界肿瘤患者死亡的主要原因^([1])。约85%的肺癌患者为非小细胞肺癌(NSCLC),其中表皮生长因子突变率为40%~80%^([2])。目前表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗已成为EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗方法,但大多数患者会发生进展,这极大限制EGFR TKIs的获益^([3])。

抗体-细胞毒分子耦合剂治疗对小分子酪氨酸激酶抑制剂耐药的HER-2阳性乳腺癌的效果

目的探讨采用抗体-细胞毒分子耦合剂(曲珠妥单抗)的二线化疗方案对小分子酪氨酸激酶抑制剂(拉帕提尼)耐药的HER-2阳性乳腺癌患者的疗效及安全性。方法对49例拉帕提尼一线化疗方案耐药的HER-2阳性乳腺癌患者分为观察组(28例)和对照组(21例),均采用二线化疗方案,观察组在此基础上加用曲珠妥单抗,比较治疗2个周期后两组患者的临床疗效及预后差异。结果观察组的近期疗效总有效率为53.57%,高于对照组的38.09%,但差异无统计学意义(P>0.05)。经过24个月的随访观察,观察组患者的中位无进展生存时间为8个月,显著长于对照组的3个月(x2=3.827,P=0.041)。在随访的24个月中,观察组有13例患者死亡,病死率为46.43%,对照组患者死亡13例,病死率为61.90%,两组患者的病死率比较差异无统计学意义(x2=1.154,P=0.283)。观察组的24个月中位总生存时间为18个月,对照组为10个月,观察组的中位总生存时间显著长于对照组(x2=4.853,P=0.028)。观察组患者的白细胞降低、中性粒细胞降低、消化道症状、转氨酶升高、发热、脱发发生率均低于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)。结论采用含有曲珠妥单抗的二线化疗方案对拉帕提尼耐药的HER-2阳性乳腺癌患者进行治疗,虽然对患者的近期疗效不显著,但可以有效延长患者的无进展生存时间和总生存时间。

微小RNA-338-3p调控信号转导和转录激活因子1对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药肺癌细胞株PC-9/GR中程序性死亡配体1表达和细胞凋亡的影响

目的 探讨微小RNA-338-3p(miR-338-3p)对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐药肺癌细胞株PC-9/GR中程序性死亡配体1(PD-L1)表达和细胞凋亡的影响及相关机制。方法 体外培养PC-9细胞、PC-9/GR细胞,采用0、0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、8.00μmol/L吉非替尼处理确定用药浓度;实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测细胞中miR-338-3p表达。将PC-9/GR细胞分为对照组、miR-338-3p NC组(转染miR-338-3p NC)、miR-338-3p组(转染miR-338-3p模拟物)和信号转导和转录激活因子1(STAT1)抑制剂组(转染miR-338-3p模拟物+100μmol/L氟达拉滨)。4组均添加1.00μmol/L吉非替尼,转染后qRT-PCR检测细胞中miR-338-3p表达;MTT法检测细胞增殖;流式细胞仪检测细胞凋亡;蛋白印迹(WB)法STAT1、p-STAT1、PD-L1、Bcl-2、Bax蛋白表达。结果 当吉非替尼浓度升高至1.00μmol/L时,PC-9细胞与PC-9/GR细胞增殖率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。与PC-9细胞相比,PC-9/GR细胞中miR-338-3p表达水平降低,差异有统计学意义(P<0.05)。转染后,qRT-PCR结果显示,miR-338-3p组、STAT1抑制剂组的miR-338-3p表达水平均高于miR-338-3p NC组、对照组,差异有统计学意义(P>0.05)。与miR-338-3p NC组相比,miR-338-3p组PC-9/GR细胞增殖率及细胞中PD-L1、Bcl-2蛋白表达水平降低,凋亡率及细胞中p-STAT1/STAT1、Bax蛋白表达水平升高,差异有统计学意义(P<0.05);与miR-338-3p组相比,STAT1抑制剂组PC-9/GR细胞增殖率及细胞中PD-L1、Bcl-2蛋白表达水平升高,凋亡率及细胞中p-STAT1/STAT1、Bax蛋白表达水平降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 miR-338-3p可抑制EGFR-TKI耐药肺癌细胞株PC-9/GR细胞中PD-L1表达,并诱导细胞凋亡,其作用机制可能与激活STAT1有关。

细胞因子在慢性髓性白血病患者对酪氨酸激酶抑制剂耐药中的研究进展

慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病,酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)使得CML的治疗发生了革命性的进展。然而,逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。目前已知的TKI耐药包括原发性耐药和继发性耐药,耐药机制分为BCR-ABL依赖性和BCR-ABL非依赖性途径。近年来研究发现,骨髓微环境中的细胞因子参与CML对TKI的耐药。笔者拟就细胞因子在CML患者对TKI耐药中的研究进展作一综述。

非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂耐药机制及后续治疗策略研究进展

肺癌是全球范围内癌症死亡的主要原因之一。随着表皮生长因子受体(EGFR)突变位点的发现,针对EGFR突变靶点的酪氨酸激酶抑制剂使EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者疗效大大提升。然而耐药问题的出现给临床医师带来巨大挑战。针对耐药问题,临床有各种不同治疗模式,相关临床研究也取得了满意的成果。但临床医师仍需要根据不同耐药机制及不同个体间差异,甄选最优方案,进行个体化治疗,从而更好地指导临床决策制订及延长患者生存时间。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药后NSCLC的治疗及对策

《中国肿瘤临床》2015年第19期＂专家论坛＂栏目中,特邀北京医院肿瘤内科主任程刚教授对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinease inhibitors,EGFR-TKIs）耐药后NSCLC的治疗及对策进行探讨,从目前的新药临床研究看,

对于酪氨酸激酶抑制剂耐药的肺癌新研究模式

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在选择性治疗非小细胞肺癌（NSCLC）取得的成功，改变了这类疾病的治疗，将新的重点放在了解肿瘤标本的分子特征上。目前认为具有表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）遗传特征改变定义为非小细胞肺癌的两个独特亚型，具有高度表达基因型定向的TKI。

慢性髓系白血病患者酪氨酸激酶抑制剂耐药机制的研究进展

慢性髓系白血病(CML)是一种起源于造血系统的恶性肿瘤,以费城染色体和Bcr-Abl融合基因为标志。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是一种靶向治疗药物,可抑制酪氨酸激酶的活性,使CML患者获得缓解,延长CML患者的总生存期和无进展生存期,但仍有部分患者在TKIs治疗期间出现原发性或继发性耐药,导致治疗失败。CML患者的耐药机制较复杂,可依赖于Bcr-Abl途径,主要包括激酶位点突变、基因扩增、DNA修复缺陷及基因组的不稳定性等;也可不依赖于Bcr-Abl途径,主要包括替代信号通路的激活、白血病干细胞、骨髓微环境等。因此,了解CML的TKIs耐药机制对CML的治疗尤为重要。