酪氨酸激酶抑制药的不良反应

目的分析临床上常用酪氨酸激酶抑制药的不良反应,总结其主要不良反应及构成比,为临床合理应用该类药物提供参考依据。方法采集温州医学院附属第一医院2007年1月~2009年6月使用酪氨酸激酶抑制药治疗肿瘤的病例118例,分析索拉非尼、伊马替尼、舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼产生的不良反应。结果不良反应涉及皮肤及其附件72例,消化系统38例,五官26例,呼吸系统12例,神经系统10例,泌尿系统、血液系统各3例,循环系统2例。吉非替尼、索拉非尼致死亡各1例。结论酪氨酸激酶抑制药治疗肿瘤有效,但其不良反应应引起关注。

非小细胞肺癌表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制药治疗的现状与挑战

过去十年,针对表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶抑制药(TKI)引领了非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的精准医学之路,在晚期NSCLC的治疗中取得了重大突破。NSCLC的治疗理念已由以病理分型为基础的传统放射治疗、化学治疗转变为以分子分型为依据的精准治疗。优化第3代EGFR-TKI的管理,扩大EGFR-TKI的适应证,联合其他治疗提升疗效,探索耐药机制及应对策略都是EGFR-TKI面临的重要挑战。

晚期非小细胞肺癌EGFR敏感突变型患者酪氨酸激酶抑制药的疗效和安全性

目的：观察晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体（ EGFR）敏感突变型患者酪氨酸激酶抑制药（ EGFR-tyrosine-kinase inhibitor，EGFR-TKI）的疗效和安全性。方法32例EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者一线化疗后给予EGFR-TKI维持治疗。观察近期疗效、无进展生存期（progression-free-survival， PFS）、总生存期（overall survival， OS）及不良反应。结果全组CR 3例，PR 7例，SD 18例，PD 4例。有效率RR 31．3％，疾病控制率DCR 87．5％；中位PFS 14．9个月（95％CI：11．93～17．87个月）；中位OS 25．1个月（95％CI：20．8～29．3个月）。全组无重度不良反应发生，治疗耐受良好。皮疹发生率37．5％，腹泻发生率15．6％。结论晚期非小细胞肺癌EGFR敏感突变型患者EGFR-TKI维持治疗安全有效。

2009～2015年浙江省11家医院肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药使用调查

目的:了解2009~2015年浙江省11家医院肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药(EGFR-TKI)的利用现状,分析其用药合理性。方法:抽取2009~2015年浙江省11家医院每年40天的医嘱数据,对肺癌患者使用EGFR-TKI的用药金额、用药频度(DDDs)、限定日费用(DDC)以及药物利用指数(DUI)进行统计分析。结果:埃克替尼、厄洛替尼和吉非替尼是目前最主要的3种EGFR-TKI,其中埃克替尼2013年之后才开始使用。EGFR-TKI的用药总金额总体呈上升趋势,2015年的销售总金额是2009年的4.67倍;厄洛替尼的DDDs总体呈降低趋势,吉非替尼和埃克替尼的DDDs逐年升高;DDC排序最高的是厄洛替尼,吉非替尼次之,埃克替尼最低;3种靶向药物的DUI值均在1左右。结论:浙江省11家医院EGFR-TKI的用量逐年升高,但使用相对合理。

酪氨酸激酶抑制药用于抗肿瘤治疗致肝毒性的Meta分析

目的:综合评价肿瘤患者使用酪氨酸激酶抑制药(TKI)导致肝毒性的风险,为临床治疗提供循证参考。方法:计算机检索Pub Med、EMBase、Sino Med、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、万方数据库,搜集TKI对比安慰剂治疗肿瘤的随机对照试验(RCT),筛选文献,提取资料,采用RevMan 5.2统计软件进行Meta分析。结果:共纳入13篇文献,合计3 931例受试者。Meta分析结果显示,TKI组丙氨酸氨基转氨酶(ALT)升高≥3级的发生率(OR=3.77,95%CI:2.08 6.83,P<0.0001),天门冬氨酸氨基转氨酶(AST)升高≥3级的发生率(OR=3.85,95%CI:2.55 5.82,P<0.000 1)显著高于对照组,而血清总胆红素(TB)升高≥3级的发生率(OR=1.89,95%CI:0.90 3.96,P=0.09)与对照组相比差异无统计学意义。结论:现有的证据表明肿瘤患者使用TKI发生肝毒性的风险显著升高,提示在临床用药过程中,需对患者肝功能进行定期检查及监护。

表皮生长因子酪氨酸激酶抑制药对晚期非小细胞肺癌患者T淋巴细胞亚群的影响及疗效观察

目的:观察表皮生长因子酪氨酸激酶抑制药(EGFR-TKIs)对非小细胞肺癌(NSCLC)患者外周血T淋巴细胞亚群影响及其疗效、安全性。方法:选取我院NSCLC住院患者35例为观察组,另选同期体检健康者28例为正常对照组。所有NSCLC患者均存在EGFR基因突变,并接受EGFR-TKIs治疗。于治疗前1周,治疗1,2,4周期后采用流式细胞仪检测患者T细胞亚群水平,包括CD 3^+、CD 4^+、CD 8^+、CD 4^+/CD 8^+、NK淋巴细胞数,并评价疗效及安全性。结果:治疗前,NSCLC患者CD3^+、CD 4^+、CD 4^+/CD 8^+、NK淋巴细胞均较正常对照组明显下降(P<0.01),CD 8^+淋巴细胞则显著升高(P<0.01)。治疗1,2,4周后,患者CD 4^+、CD 4^+/CD 8^+较治疗前均有不同程度升高(P<0.01),CD 8^+较治疗前明显下降(P<0.01);治疗2,4周期后,NK细胞较治疗前有不同程度升高(P<0.05);治疗4周期后,CD 3^+细胞明显高于治疗前(P<0.01)。EGFRTKIs治疗效果不同的患者间T淋巴细胞免疫功能功能的差异有统计学意义(P<0.05),淋巴细胞亚群改善情况表现为PR>SD>PD。EGFR-TKIs引起的不良反应较轻微,对症处理后均能得到缓解。结论:EGFR-TKIs可以调节NSCLC患者T淋巴细胞亚群表达,改善患者免疫功能,且安全性好。

PD-1抑制药联合经肝动脉化疗栓塞术与酪氨酸激酶抑制药治疗不可切除肝细胞癌患者的临床研究

目的观察程序性死亡受体-1(PD-1)抑制药联合经肝动脉化疗栓塞术(TACE)与酪氨酸激酶抑制药(TKI)治疗不可切除肝细胞癌(HCC)的临床疗效及其对血清血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平的影响。方法将HCC患者按照其治疗方案分为TACE组、TACE-TKI组和PD-1+TACE-TKI组。TACE组予以微球TACE治疗;TACE-TKI组在TACE-TKI组的基础上予以甲硫酸仑伐替尼胶囊(<60 kg者8 mg·d^(-1),≥60 kg者12 mg·d^(-1))或甲苯硫酸索拉非尼片(每次400 mg,每天2次)口服;PD-1+TACE-TKI组在TACE-TKI组的基础上予以信迪利单抗注射液(每次200 mg,每3周1次)或卡瑞利珠单抗注射液(每次200 mg,每3周1次)静脉注射,3组患者均持续干预12周。比较3组患者的临床疗效、血清VEGF、MMP-9水平,1年生存情况以及药物不良反应发生情况。结果TACE组25例,TACE-TKI组25例,PD-1+TACE-TKI组31例。治疗后,PD-1+TACE-TKI组、TACE-TKI组和TACE组的疾病控制率(DCR)分别为90.32%(28例/31例)、56.00%(14例/25例)、24.00%(6例/25例),组间两两比较差异均有统计学意义(均P<0.05);PD-1+TACE-TKI组、TACE-TKI组和TACE组的客观缓解率(ORR)分别为80.65%(25例/31例)、28.00%(7例/25例)、12.00%(3例/25例),其中PD-1+TACE-TKI组与TACE-TKI组和TACE组比较差异均有统计学意义(P<0.05),TACE-TKI组和TACE组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,PD-1+TACE-TKI组、TACE-TKI组和TACE组的血清VEGF水平分别为(192.35±11.95)、(207.42±12.66)、(223.68±12.31)ng·mL^(-1),血清MMP-9水平分别为(1704.62±112.65)、(1761.36±114.79)、(1828.65±103.57)ng·mL^(-1),差异均有统计学意义(均P<0.05)。TACE组、TACE-TKI组、PD-1+TACE-TKI组1年生存率分别为16.00%(4例/25例)、32.00%(8例/25例)、48.39%(13例/31例),P1-1+TACE-TKI组1年生存率高于TACE组,差异有统计学意义(P<0.05)。3组的药物不良反应率比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论不可切除HCC患者应用PD-1+TACE-TKI联合治疗方案较单独TACE和TACE-TKI联合治疗方案可有效进一步提高临床疗效,下调VEGF、MMP-9水平,且安全性较高。

第1代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药的个体化用药研究现状

第1代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药(EGFR-TKIs)吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼基于其靶点作用的优势,目前在临床上广泛用于EGFR突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。但在临床应用中,不同患者在使用标准剂量的第1代EGFR-TKIs后的疗效和药物不良反应不尽相同,这可能与个体差异有关。基于此,本文对第1代EGFR-TKIs的药代动力学参数、治疗药物监测(TDM)以及代谢酶和转运体基因多态性现有研究进行综述,为促进其临床个体化用药和肿瘤精准治疗提供参考。

培美曲塞注射剂联合卡铂注射液治疗表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制药耐药后晚期肺腺癌患者的临床研究

目的观察培美曲塞注射剂联合卡铂注射液治疗表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制药(EGFR-TKI)耐药后晚期肺腺癌患者的临床疗效及安全性。方法将84例对EGFR-TKI耐药后晚期肺腺癌患者随机分为对照组和试验组,每组42例。对照组予以培美曲塞每次500 mg·m^(-2),静脉滴注,第1天;试验组在对照组治疗的基础上,予以卡铂每次300 mg·m^(-2),静脉滴注,第1天。2组患者均治疗2个周期以上,每个周期21 d。比较2组患者的临床疗效,血清癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯酶(NSE)和细胞角蛋白抗原19片段(CYFRA21-1)水平,以及药物不良反应的发生情况。结果治疗后,试验组和对照组的总有效率分别为52.38%(22例/42例)和42.86%(18例/42例),差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,试验组和对照组血清CEA分别为(37.53±6.28)和(39.15±5.80)ng·mL^(-1),NSE分别为(22.12±2.62)和(21.61±4.00)ng·mL^(-1),CYFRA21-1分别为(6.31±0.97)和(5.66±1.00)ng·mL^(-1),差异均无统计学意义(均P>0.05)。2组患者的药物不良反应均以恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能损伤、皮疹和发热为主,试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为69.05%和64.29%,差异无统计学意义(P>0.05)。结论培美曲塞注射剂联合卡铂注射液治疗EGFR-TKI耐药后晚期肺腺癌患者的临床疗效和安全性与单用培美曲塞注射剂相当,两者均能显著抑制CEA、NSE及CYFRA21-1表达。

酪氨酸激酶抑制药GW2974诱导乳腺癌细胞BT474耐药的代谢机制研究

目的通过比较酪氨酸激酶抑制药GW2974给药后母本细胞株BT474与耐药株r BT474之间代谢相关因子mRNA表达的差异,探讨r BT474可能的耐药机制。方法收集对数生长期r BT474和BT474细胞,接种于96孔板,加入含有GW2974的培养基,分别于孵育0,12,24和48 h后,通过噻唑蓝法检测BT474与r BT474细胞的增殖情况。用逆转录实时定量-聚合酶链反应检测12种相关代谢因子葡萄糖转运体4(GLUT4)、2,6-二磷酸果糖激酶(PFK-2)、丙酮酸激酶2(PKM2)、乳酸脱氢酶(LDHA)、丙酮酸羧化酶(PC)、6-磷酸果糖激酶(G-6-PD)、脂肪酸合成酶(FASN)、脂酰肉碱转移酶1 (CPT1A)、葡萄糖调节蛋白75(GRP75)、电压依赖性阴离子通道蛋白1 (VDAC1)、葡萄糖调节蛋白78(GRP78)和钙网蛋白(CALR)的mRNA在BT474细胞和r BT474细胞中给药前后的表达水平。结果给予GW2974后,母本细胞BT474中糖脂代谢相关因子GLUT4、PFK-2、PKM2、LDHA、PC、G-6-PD、FASN和CPT1A的mRNA表达水平均明显下调,线粒体应激因子GRP75、VDAC1与内质网应激因子CALR表达水平均明显下调,内质网应激因子GRP78表达明显上调。而在耐药株r BT474中给药后这12种代谢相关因子的mRNA表达水平均明显上调。结论耐药株r BT474可能通过调控糖脂代谢以及细胞应激等过程使细胞耐受性增强。

应用于非小细胞肺癌的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药个体差异性指标的研究现状

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药(EGFR-TKIs)是治疗表皮生长因子受体突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线用药,在临床应用过程中,可观察到血药浓度及安全性、有效性的个体差异,可能与药物代谢酶和转运体的基因多态性相关。因此,本文对临床常用的6种EGFR-TKIs可能相关的药物遗传学指标和药代动力学指标进行整理并作一综述。

非小细胞肺癌患者T790M突变致酪氨酸激酶的耐药机制及用药策略

随着分子靶向治疗在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）治疗中的广泛应用,一线接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）治疗患者的平均总生存期达到2年。但即使对于EGFR-TKI高度敏感的患者,经过10～12个月治疗后也会发生EGFR-TKI获得性耐药,而T790M突变是最主要的获得性耐药机制。近年来,针对T790M突变导致的EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略不断涌现。本文就NSCLC中T790M基因突变的可能耐药机制、检测方法及耐药后应对策略等方面的最新研究进展进行综述。

慢性粒细胞白血病伴发非ABL1激酶区突变与小分子酪氨酸激酶抑制剂耐药及疾病进展的关系研究

目的探讨慢性粒细胞白血病(CML)伴发非ABL1激酶区(KD)突变与小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗效及疾病进展的关系。方法采用二代测序技术(NGS)检测2017年3月至2021年4月于河南省肿瘤医院血液科就诊的120例CML患者108种血液肿瘤相关基因,分析非ABL1 KD突变谱及其与患者临床资料和ABL1 KD突变的关系。结果58例(48%)CML患者检出非ABL1 KD突变,其中附加染色体异常患者的突变比例(63%)显著高于无附加染色体异常的患者(34%),差异有统计学意义(P=0.003)。不同分期CML患者突变比例分析中,急变期(73%)突变比例高于加速期(67%)和慢性期(42%)(P=0.031);WT1突变和转录调节类相关突变在AP期CML患者的比例(WT1^(+):17%,P=0.027;转录调节类突变:42%,P=0.001)均高于CP期;患者TKI治疗反应分析中,最佳反应组突变比例(30%)低于警告组(52%)和耐药组(61%)(P=0.018);RUNX1突变在TKI治疗失败组(16%)的比例高于警告组(2%)(P=0.024);非ABL1 KD突变的CML患者出现ABL1 KD突变的比例(60%)高于无伴发非ABL1 KD突变患者(36%)(P=0.022);差异有统计学意义。结论非ABL1 KD突变与TKI疗效及疾病进展密切相关,WT1和RUNX1突变可作为CML精准诊断的分子靶点。

双靶向治疗多重耐药慢性髓系白血病变构抑制新药——阿西米尼(asciminib)

慢性髓系白血病(CML)由骨髓造血干细胞恶性增殖造成,与离子辐射、苯接触、遗传易感基因突变等有关,是一种严重的恶性血液肿瘤疾病。近20年来,世界各国曾批准上市多种酪氨酸激酶抑制药(TKIs)用于治疗CML和费城染色体阳性慢性粒细胞白血病慢性期(Ph+CML-CP)疾病,取得较好的疗效,降低CML病死率,改善患者的长期生存期。但仍有一部分患者治疗失败,且治疗品种数(亦称线数)越多,预后越差。对2种以上TKI耐药或不耐受的CML患者难以达到治疗目标。2020年8月28日,诺华制药公司宣布其研发的变构抑制药阿西米尼(asciminib)在Ⅲ期临床试验研究中初步分析达到主要临床试验终点。2020年12月5—8日在美国血液学会(ASH)年会上简要报告阿西米尼对TKI耐药或不耐受CML患者的分子学缓解(MMR)率达25.5%。2021年2月8日,诺华制药公司向美国食品药品管理局(FDA)提交阿西米尼新药上市申请(NDA)。FDA接受NDA申请,并授予阿西米尼靶向多重耐药CML 2个突破性治疗药物的资格:其一为用于治疗先前已接受过至少2种TKI治疗、Ph+CML-CP成人患者;其二为用于治疗携带T315I突变的Ph+CML-CP成人患者。阿西米尼是一款STAMP抑制剂,能克服BCR-ABL1的ATP结合位点上的突变,有助于解决CML后期治疗中的TKI耐药性,解决脱靶活性,改善患者的预后。2021年10月29日FDA批准阿西米尼片上市,商品名为Scemblix。该文对阿西米尼片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

非小细胞肺癌中表皮生长因子受体(EGFR)复合突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗敏感性研究

目的观察非小细胞肺癌表皮生长因子受体(EGFR)复合突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)临床敏感性的关系,为含有EGFR突变的非小细胞肺癌患者EGFR-TKI治疗提供依据。方法回顾性分析95例EGFR突变且用EGFR-TKI治疗的非小细胞肺癌患者的病历资料,患者口服EGFR-TKI直至疾病进展或者不能耐受严重药物不良反应,并进行手术治疗。比较患者EGFR基因突变类型、患者术后的生存情况及不同类型EGFR-TKI的治疗效果。结果在95例EGFR突变的非小细胞肺癌患者中,EGFR-TKI敏感型突变21号外显子和19号外显子突变分别为31.58%和36.84%,EGFR复合突变比例为18.95%。19号外显子缺失突变组和21号外显子L858R点突变的疾病控制率分别为83.87%和75.00%,而复合突变经TKI治疗后疾病控制率为100.00%。结论大部分含有EGFR-TKI敏感性的EGFR突变与非典型的EGFR突变复合后都对EGFR-TKI敏感,这类患者疾病控制率较高。

肺腺癌细胞表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药相关上皮间质转化基因筛选及其调控通路分析

目的基于生物信息学方法,在肺腺癌细胞中筛选出与表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐药、与上皮间质转化(EMT)相关的差异基因,构建蛋白互作网络,进一步筛选出枢纽基因,分析枢纽基因在肺腺癌与正常组织之间的差异表达。方法用GEO数据库中的肺腺癌细胞EGFR-TKI耐药基因表达谱芯片和EMT基因表达谱芯片共同筛选,STRING构建蛋白互作网络,MCODE分析蛋白互作网络的功能模块与枢纽基因,Oncomine分析枢纽基因在肺腺癌与正常组织之间的差异表达。结果细胞周期依赖性激酶阻滞基因1B(CDKN1B)、肌微管素相关蛋白3(MTMR3)是网络枢纽基因。CDKN1B参与有丝分裂细胞周期、苏氨酸激酶、酶复合物、P53信号通路、PI3K/AKT信号通路等调控过程; MTMR3参与磷脂酰肌醇信号通路、磷脂醇激酶、肌酸肌醇代谢等调控过程。与正常组织比较,CDKN1B在肺腺癌组织的表达降低,MTMR3在肺腺癌组织的表达升高,差异均有统计学意义(P <0. 05)。结论本研究发现了与肺腺癌细胞EGFR-TKI耐药与EMT相关的枢纽基因CDKN1B、MTMR3及其调控通路,这有助于分析肺腺癌EGFR-TKI耐药机制,寻找靶向治疗的分子标记物。

BTK抑制药在B细胞淋巴瘤中的用药模式与治疗费用分析

目的探究真实世界中布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制药的用药模式、治疗费用以及安全性。方法通过北京大学第三医院电子病历系统(EMR)构建BTK抑制药真实世界数据队列,并对患者的人口统计学特征与临床特征进行定性分析。通过计算用药频度(DDDs)与日均费用(DDDc),对BTK抑制药的药品用量与使用成本进行统计分析。此外,通过广义估计方程(GEE)对血小板聚集率相关影响因素进行探索性分析。结果共纳入193例患者,中位年龄65岁,女性77例(39.90%)。多数患者(n=109,56.48%)应用伊布替尼,77.20%患者同时联用化疗或靶向药物进行治疗。国家医保谈判政策的实施对伊布替尼和泽布替尼的临床治疗选择以及使用成本产生了较大影响。伊布替尼与泽布替尼DDDs差异从18.59倍降至1.41倍。伊布替尼的DDDc从1619.99元降至567.00元,而泽布替尼从706.25元降至340.00元,已低于伊布替尼。与伊布替尼相比,泽布替尼相关的治疗中断事件更少,其中血液系统毒性是导致治疗中断的主要药物不良事件(ADE)。此外,GEE模型表明,与未联合抗血小板药物相比,BTK抑制药联合抗血小板药物导致患者的血小板聚集率显著降低[β=-34.35%,95%置信区间(CI):-41.60%~-27.11%,P<0.001];与泽布替尼治疗组相比,伊布替尼治疗组患者血小板聚集率显著降低(β=-12.38%,95%CI:-24.50%~-0.27%,P<0.05)。结论国家医保谈判政策实施后,临床对2种BTK抑制药的选择倾向性已无明显差异。与伊布替尼相比,泽布替尼在经济性、ADE导致的治疗中断以及对血小板聚集率的影响方面具有相对优势。

克唑替尼与AP化疗方案治疗EGFR-TKIs耐药c-Met扩增阳性晚期肺腺癌的疗效比较

目的比较克唑替尼与培美曲塞联合卡铂(AP)化疗方案治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)耐药间质表皮转化因子(c-Met)扩增阳性晚期肺腺癌的疗效。方法选取2019年6月—2022年6月赣州市肿瘤医院收治的EGFR-TKIs耐药c-Met扩增阳性晚期肺腺癌患者72例,按照随机数字表法分为对照组与试验组,各36例。对照组予以AP化疗方案,试验组予以克唑替尼胶囊,2组均以21 d为1个周期,持续治疗2个周期。比较2组临床疗效,治疗前及治疗2个周期后肿瘤标志物[血管内皮生长因子(VEGF)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)]、免疫指标(CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、CD4^(+)/CD8^(+))、卡氏功能状态量表(KPS)评分,无进展生存时间(PFS)、总生存时间(OS)、不良反应。结果试验组与对照组疾病控制率比较,差异无统计学意义(88.89%vs.75.00%,χ^(2)=2.347,P=0.126)。治疗前及治疗2个周期后,2组血清VEGF、CEA、CA125水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗2个周期后,2组血清VEGF、CEA、CA125水平低于治疗前(P<0.01)。治疗前及治疗2个周期后,2组CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗2个周期后,对照组CD3^(+)、CD8^(+)及试验组CD8^(+)低于治疗前,试验组CD4^(+)/CD8^(+)高于治疗前(P<0.05或P<0.01)。治疗2个周期后,2组KPS评分高于治疗前,且试验组高于对照组(P<0.01)。2组PFS、OS比较,差异无统计学意义(P>0.05)。试验组不良反应总发生率低于对照组(13.89%vs.38.89%,χ^(2)=5.792,P=0.016)。结论EGFR-TKIs耐药c-Met扩增阳性晚期肺腺癌患者采用克唑替尼或AP化疗方案治疗均能获得一定效果,均能够降低肿瘤标志物水平,延缓病情进展,延长生存期,且对患者免疫功能损伤较小,但克唑替尼不良反应更少,能够提升患者生存质量。

奥希替尼一线治疗非小细胞肺癌药物经济学评价

目的:基于卫生服务体系的角度,评价奥希替尼相对于标准表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制药(EGFR-TKI)吉非替尼或厄洛替尼一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的经济性。方法:基于FLAURA临床试验数据建立Markov模型,以增量成本-效果比(ICER)为指标评价奥希替尼与标准EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)的成本-效果。模型周期为1个月,基线分析时间跨度设为5年,折现率为5%。采用单因素敏感度分析和概率敏感度分析对结果的不确定性进行评价。结果:5年的模拟结果显示,与标准EGFR-TKI组相比,奥希替尼组多获得0.73质量调整生命年(QALYs),成本增加了42.3万元。ICER为57.9万元/QALY,超过了3倍人均国内生产总值(GDP);敏感度分析结果提示,贴现率和奥希替尼的费用对总成本影响最大,其他参数影响较小。结论:奥希替尼一线治疗能延长NSCLC患者的生命年,提高生命质量,但同时也增加医疗成本。根据WHO 3倍人均GDP的判断标准,使用奥希替尼不具有成本-效果优势。

表皮生长因子受体与肝细胞生长因子受体双重抑制对肺癌H1975细胞增殖的作用

目的探讨联用不可逆性表皮生长因子受体(EGFR)抑制药BIBW2992与肝细胞生长因子受体(c-MET)抑制药SU11274对人肺腺癌H1975细胞增殖、凋亡、细胞周期及EGFR、c-MET信号通路分子表达的影响。方法分别用1μmol/LBIBW2992、2μmol/L SU11274及二者联合处理对靶向治疗获得性耐药的人肺腺癌H1975细胞48h,采用噻唑蓝(MTT)法检测细胞增殖、膜连蛋白(V)-碘化丙啶(Annexin V-PI)双染色法检测细胞凋亡、流式细胞仪检测细胞周期、免疫印记法(Western-Blot)法检测EGFR、c-MET、AKT、ERK及其磷酸化蛋白的表达。结果 BIBW2992联合SU11274可显著抑制H1975细胞的增殖,阻滞细胞周期于G0/G1期,并诱导细胞凋亡,两药联用对细胞增殖、细胞周期及凋亡的影响均强于每种药物单用。BIBW2992联合SU11274可降低H1975细胞EGFR及c-MET的磷酸化,并降低其下游分子AKT及ERK的磷酸化,而每种药物单用对AKT及ERK的磷酸化并无明显影响。结论 BIBW2992联合SU11274对H1975细胞具有显著的细胞毒性作用,其作用机制与抑制EGFR及c-MET通路下游分子的活化有一定相关性。