受体酪氨酸激酶AXL在肿瘤生物学中的作用研究进展

AXL是一种受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK),属于TAM(TYRO3-AXL-MER)家族。在生理条件下,AXL表达于人体的心脏、骨骼肌、甲状腺中。AXL通过调控多条信号通路介导了肿瘤细胞的血管生成、迁移、侵袭、增殖与转移等过程。此外,AXL在多种癌症中高表达,对于肿瘤患者的预后评价具有重要意义,并极有可能成为一种新的诊断及预后生物标志物和治疗靶点。本文就近年来AXL在肿瘤生物学中的作用研究进展进行综述。

酪氨酸激酶A和血管内皮生长因子受体2在涎腺腺样囊性癌侵袭转移中的作用

目的通过检测酪氨酸激酶A(TrkA)与血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)在涎腺腺样囊性癌(SACC)的表达情况,探讨TrkA与VEGFR2在SACC侵袭转移中的作用。方法采用免疫组织化学SP法检测47例SACC患者组织病理切片中TrkA与VEGFR2的表达情况,结合临床资料统计分析,评价TrkA、VEGFR2与SACC侵袭转移特性的相关性。结果 TrkA、VEGFR2在SACC组织中的阳性率分别是87.23%(41/47例)和85.11%(40/47例),在有神经侵袭、有复发/转移的SACC患者组织切片中TrkA和VEGFR2的表达率均高于无神经侵袭、未复发/转移者,且差别有统计学意义(P<0.05)。组织内微血管密度(MVD)计数与VEGFR2的表达率成正相关关系;MVD在神经侵袭组为25.14±2.83,在无神经侵袭组为18.81±1.33,两者差异有统计学意义(P<0.05);MVD在复发/转移组为26.58±2.38,未复发/转移组为19.06±1.39(P<0.05)。结论 TrkA、VEGFR2的表达强弱与SACC的嗜神经侵袭,复发转移成正相关关系,提示该2种受体在SACC的侵袭转移过程中具有重要作用,并据此推测TrkA、VEGFR2可以作为评价涎腺腺样囊性癌患者预后的指标。

血管内皮生长因子、Eph受体酪氨酸激酶A2、基质金属蛋白酶-2和-9在卵巢癌血管生成拟态中的作用

目的探讨血管内皮生长因子(VEGF)、Eph受体酪氨酸激酶A2(EphA2)、基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9在卵巢癌血管生成拟态中的作用。方法收集临床和预后资料完整的卵巢癌组织标本84例,切片经明确诊断后进行CD31和过碘酸-雪夫(PAS)双重染色,证实肿瘤组织中存在血管生成拟态,行VEGF、EphA2、MMP-2和MMP-9免疫组织化学染色,根据染色指数统计免疫组织化学染色结果。结果有血管生成拟态组(36/84)和无血管生成拟态组卵巢癌组织(48/84)的VEGF、EphA2、MMP-9表达差异有统计学意义,有血管生成拟态组的卵巢癌细胞VEGF、EphA2、MMP-9表达明显高于无血管生成拟态组。但有血管生成拟态组和无血管生成拟态组患者的MMP-2表达差异无统计学意义。结论在卵巢癌中血管生成拟态和内皮依赖性血管并存,VEGF、EphA2和MMP-9等参与了卵巢癌血管生成拟态的形成。检测VEGF、EphA2和MMP-9可作为预测卵巢癌预后的间接指标。

雌激素对去卵巢大鼠不同脑区酪氨酸激酶A表达的影响

目的观察内源性和外源性雌激素变化对大鼠脑内不同部位酪氨酸激酶A(TrkA)表达的影响。方法21只雌性W istar大鼠随机分为假手术对照组、卵巢切除组(OVX组)、雌激素治疗组(E2组)。免疫细胞化学法计数海马CA1区、皮质区、杏仁复合体区、基底前脑M eynert核等部位TrkA蛋白表达阳性细胞数。放免法测量大鼠血清雌激素含量。结果与对照组比较,OVX组大鼠海马CA1区、大脑皮层区、杏仁复合体区Tr-kA阳性细胞数显著减少(均P<0.01),M eynert核区无显著差异(P>0.05),血雌激素含量明显降低(P<0.01);E2组脑部各区TrkA表达与OVX组比较显著增多(均P<0.01),血清雌激素含量显著增高(P<0.01)。结论内源性和外源性雌激素含量变化可影响大鼠脑内多部位TrkA的表达。

脊髓缺血损伤合并脓毒症后脊髓神经生长因子酪氨酸激酶A表达的研究

目的 研究腹主动脉阻断后合并内毒素攻击时大鼠脊髓的病理改变及脊髓组织中神经生长因子（nerve growth factor,NGF）、酪氨酸激酶A（tyrosine kinase A,Trk A）的表达规律.方法 将32只Wistar大鼠随机分为假手术组（S组,n=8）、腹主动脉阻断组（I/R组,n=8）、内毒素组（LPS组,n=8）和腹主动脉阻断＋内毒素组（I/R ＋LPS组,n=8）.用HE染色的方法检测脊髓组织病理损害,用免疫组织化学的方法检测脊髓组织中NGF、TrkA的表达规律.结果 ①病理结果改变：除S组外,I/R组、LPS组、VR＋ LPS组3组大鼠HE染色切片中均可见脊髓组织损伤,各组脊髓损伤的严重程度：S组＜I/R组＜LPS组＜I/R＋ LPS组;②免疫组化结果：脊髓损伤组NGF的表达较S组均增加,脊髓损伤组Trk A的表达较S组均减少（P＜0.05）.结论 ①腹主动脉阻断合并内毒素攻击可导致严重的脊髓损伤;②腹主动脉阻断合并内毒素攻击所致脊髓损伤早期脊髓组织中NGF表达上调,Trk A表达下调,NGF表达上调可能对机体内源性炎症调控过度具有重要意义,Trk A在早期脊髓损伤中的意义还有待于更深入的研究.

穹窿-海马伞切断与卵巢切除对大鼠不同脑区酪氨酸激酶A表达的影响

目的 观察穹窿海马伞切断与卵巢切除对大鼠脑内酪氨酸激酶A（tyrosine kinase A,TrkA）表达的影响。方法 实验于2003年03月至2003年12月在青岛大学医学院附属医院脑病防治重点实验室完成。成年健康雌性Wistar大鼠28只,按2×2方差分析的方法设计,随机分为穹窿-海马伞切断（FF）组、卵巢切除（OVX）组、穹窿-海马伞切断加卵巢切除（OF）组、对照组,每组7只。穹窿海马伞切断参照Klein等的方法,双侧卵巢切除参照Singh等的方法进行。对照组除不切断卵巢和穹窿-海马伞外,其余步骤同模型组。免疫细胞化学染色法观察皮质区、海马CA1区、杏仁复合体区、基底前脑Meynert核等部位TrkA阳性细胞表达变化。数据分析按2×2方差分析的方法进行统计学比较。结果 双侧卵巢切除和双侧穹窿海马伞切断存在显著的主效应和交互效应（P〈0.01）。OVX组、FF组和OF组大鼠大脑皮质区、海马CA1区、杏仁复合体区TrkA表达的阳性细胞数明显减少,与对照组比较差异均有显著性[如皮质区分别为：（16.63±6.12）,（18.91±6.27）,（23.34±6.92）vs（54.77±11.84）,P〈0.01]。其中OF组大鼠海马CA1区TrkA表达的阳性细胞数较FF组和OVX组明显减少,差异有显著性[（7.97±2.00）vs（15.17±5.23）,（24.09±3.79）,F=11,577,98.982,P〈0.01]。结论 穹窿-海马伞切断和/或卵巢切除存在显著的主效应和交互效应,可致大鼠脑内多部位TrkA表达减少,可能与阿尔茨海默病的病理过程有关。

卵巢切除大鼠不同脑区酪氨酸激酶A表达的变化

目的 观察卵巢切除大鼠脑内不同部位酪氨酸激酶A（TrkA）表达的变化。方法 按Singh方法建立大鼠卵巢切除模型（OVX组），免疫细胞化学染色，观察海马CA1区、皮质区、杏仁复合体区、基底前脑Meynert核等部位TrkA阳性细胞表达的变化。结果 对照组大鼠各观察区有大量TrkA表达，与对照组比较，OVX组大脑海马CA1区、大脑皮质区、杏仁复合体区TrkA阳性细胞数明显减少（t=5．90～8．57，P〈0．01），Meynert核区无显著性差异（t=1．65，P〉0．05）。结论 大鼠体内雌激素下降可致脑内多部位TrkA表达减少，雌激素与生长因子受体系统可能存在相互影响的关系。

大鼠脑出血后不同时期神经营养因子受体p75、神经生长因子前体、酪氨酸激酶A的表达及其与细胞凋亡的相关性

目的研究脑出血后血肿周围组织中神经营养因子受体p75(p75NTR)、神经生长因子前体(proNGF)、酪氨酸激酶A(TrkA)的表达及细胞凋亡率,进一步探讨其在脑出血后的细胞凋亡中所发挥的作用。方法制作大鼠脑出血模型,于术后6h、24h、72h、10d处死各组大鼠获取所需脑组织标本,应用流式细胞仪检测细胞凋亡率,免疫组化SP法检测p75NTR、TrkA、proNGF的蛋白表达水平,实时荧光定量PCR检测p75NTR、TrkA的基因表达水平。结果脑出血后p75NTR、proNGF表达水平及p75NTR/TrkA值与对照组比较显著升高(P<0.01),且动态变化规律与脑细胞凋亡率相似;72h后TrkA的动态变化规律与细胞凋亡率相反。结论脑出血后proNGF与p75NTR的结合可能参与介导脑细胞凋亡,p75NTR/TrkA值增高时,proNGF及p75NTR以介导细胞凋亡为主;TrkA在脑出血后72h内神经营养作用被抑制,72h后可能发挥神经营养作用。

血清受体酪氨酸激酶AXL可作为电离辐射剂量估算的生物指标

为探讨血清AXL是否可作为电离辐射剂量估算的生物指标,本文研究了急性照射后不同时间点血清AXL浓度变化与电离吸收剂量的相关性,并分析了不同时间点AXL基线表达的稳定性。采用雄性C57BL/6小鼠为辐照对象,分3个时间点采样,每个时间点随机选取100只小鼠,再随机分为5组,每组20只:其中对照组1组,辐照组4组。辐照组小鼠接受60Co一次性照射,受照剂量分别为1、3、5和7 Gy,于照射前和照射后24、48、72 h留存血清样本,血清AXL浓度经定量细胞因子芯片检测与分析。结果表明,未照射小鼠AXL表达基线稳定,正常值范围为(186.6±44.20)pg/m L;辐照后24、48和72 h,血清AXL含量随吸收剂量增大而减少,且血清AXL含量ln值与吸收剂量呈线性相关,血清可作为电离辐射剂量估算的生物指标。

Eph受体酪氨酸激酶A2和金属蛋白酶2在大肠癌组织的表达及其与大肠癌发生发展的关系

目的探讨Eph受体酪氨酸激酶A2(EphA2)和金属蛋白酶2(MMP-2)在大肠癌组织中的表达及其与临床病理特征和预后关系。方法采用免疫组织化学法检测76例大肠癌患者手术标本中癌组织和癌旁组织的EphA2蛋白和MMP-2蛋白表达情况。结果 EphA2蛋白在大肠癌组织中的表达概率明显高于癌旁组织(92.10%比26.31%,P<0.05),MMP-2蛋白在大肠癌组织中的表达概率同样明显高于癌旁组织(80.20%比15.90%,P<0.05);EphA2蛋白表达水平与组织分化程度大肠癌、Dukes分期、淋巴结转移、年龄密切关联;MMP-2蛋白表达水平与大肠癌组织学分化程度、Dukes分期、淋巴结转移、年龄密切关联。结论 EphA2蛋白和MMP-2蛋白在大肠癌组织中的高表达可能在大肠癌的发生、发展过程中发挥重要作用。

穹隆海马伞切断与卵巢切除大鼠大脑皮质和海马CA1区酪氨酸激酶A与淀粉样β蛋白前体β位点裂解酶共存观察

目的:观察穹隆海马伞切断加卵巢切除大鼠大脑皮质区、海马CA1区酪氨酸激酶A与淀粉样β蛋白前体β位点裂解酶共存表达的变化。方法:实验于2003-03/12在青岛大学医学院附属医院脑病防治重点实验室完成。选择成年健康雌性Wistar大鼠14只,随机分为穹隆-海马伞切断加卵巢切除组和对照组,每组7只。穹隆海马伞切断参照Klein等的方法,动物麻醉固定于脑立体定位仪后,参照Paxinos等大鼠脑立体定位图谱于前囟后2.2～2.5mm,中线外1.0mm处凿开颅骨,切开硬脑膜,自制双刃刀完全切断海马伞外侧缘。双侧卵巢切除参照Singh等的方法,麻醉动物后,打开腹腔,在肾脏下方的脂肪内取出卵巢,结扎并切除。对照组除不切断穹隆-海马伞和不切除卵巢外,其余步骤同穹隆-海马伞切断加卵巢切除组。免疫荧光双标细胞化学染色,激光共聚焦显微镜下观察大鼠大脑皮质区、海马CA1区酪氨酸激酶A、淀粉样β蛋白前体β位点裂解酶阳性细胞表达及其共存表达的变化。结果:实验过程中,无动物死亡,全部进入结果分析。穹隆-海马伞切断加卵巢切除组大鼠大脑皮质区、海马CA1区酪氨酸激酶A绿色荧光细胞数与对照组比较显著减少[皮质区(11.85±8.11),(22.14±8.68),P<0.05];[海马CA1区(11.28±3.04),(17.28±5.85),P<0.05]。淀粉样β蛋白前体蛋白β位点裂解酶红色荧光细胞数与对照组比较显著增多[皮质区(21.14±6.20),(5.57±3.10),P<0.01];[海马CA1区(12.43±6.24),(3.42±2.76),P<0.01]。海马CA1区呈现黄色荧光的双标细胞数与对照组比较显著增多[(5.71±3.64),(0.57±1.51),P<0.01],大脑皮质区呈现黄色荧光的双标细胞数与对照组比较,差异无显著性意义[(5.71±3.14),(2.85±3.07),P>0.05]。结论:穹隆海马伞切断加卵巢切除大鼠大脑皮质区、海马CA1区出现淀粉样β蛋白前体β位点裂解酶表达增多、酪氨酸激酶A表达减少,海马CA1区共存细胞表达增多现象,说明神经生长因子系统与淀粉样β蛋白前体系统可能存在内在的相互联系。

非受体酪氨酸激酶ARG与过氧化氢酶相互作用机制的初步研究

通过体外结合实验,发现Arg蛋白与过氧化氢酶之间有相互作用,且这种作用是通过Arg蛋白的SH3结构域和过氧化氢酶的P290FNP介导的。利用体外激酶分析和Western印迹证明Arg蛋白可以使过氧化氢酶磷酸化。本研究为过氧化氢酶的活性调控研究奠定了基础。

穹窿海马伞切断大鼠不同脑区酪氨酸激酶A表达的变化(英文)

背景:胆碱能神经系统存在胆碱与神经生长因子受体酪氨酸激酶A共同作用的位点,胆碱能损伤是否影响到酪氨酸激酶A的变化,对于能否应用神经生长因子干预认知障碍疾病具有重要意义。目的押观察双侧穹窿海马伞切断大鼠脑内不同部位酪氨酸激酶A表达的变化,了解穹窿海马伞切断对神经生长因子受体系统的影响。设计:以动物为观察对象,完全随机对照实验。单位:青岛大学医学院附属医院脑血管病研究所。材料:实验于2003-03/12在青岛大学医学院附属医院脑血管病研究所完成。14只雌性Wistar大鼠随机分为对照组、模型组两组,每组7只。方法押模型组大鼠行双侧穹窿海马伞切断,对照组同样手术,但不切断穹窿海马伞。两组大鼠术后观察28d后麻醉状态下处死,取脑,行免疫组化染色。主要观察指标:两组大鼠脑海马CA1区、皮质区、杏仁复合体区、基底前脑Meynert核区酪氨酸激酶A阳性细胞数量。结果押14只大鼠全部进入结果分析。模型组大鼠大脑皮质区、脑海马CA1区、杏仁复合体区、Meynert核区酪氨酸激酶A阳性细胞数显著少于对照组眼穴18.91±6.27雪,(15.17±5.23),(18.71±9.05),(8.03±2.33)个;(54.77±11.84),(59.69±10.40),(49.23±15.84),(21.49±15.54)个,t=4.17～10.00鸦P<0.01演。结论押穹窿海马伞切断大鼠脑内多部位酪氨酸激酶A表达减少,这种病理变化可能是认知障碍和老年性痴呆的原因之一。

受体酪氨酸激酶AXL在肿瘤耐药中的作用研究进展

AXL属于受体酪氨酸激酶中的TAM(TYRO3-AXL-MER)家族,在非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多种癌症中高表达,并介导上皮间质转化的发生,在肿瘤耐药中起重要作用;AXL还可以通过调节信号通路以及影响肿瘤微环境等来介导靶向治疗耐药的产生。临床上,AXL对于肿瘤患者的预后评价具有重要意义,以AXL为靶点的治疗有望成为一项治疗癌症的新策略。目前已有AXL多靶点小分子抑制剂被批准上市,还有多种特异性更高的抑制剂正处于临床或临床前研究阶段。该文着重介绍了AXL介导肿瘤耐药的机制,并总结不同AXL抑制剂的研究概况,从而为以AXL为靶点的抗肿瘤研究和治疗提供新思路。

受体酪氨酸激酶Axl在自身抗体诱导关节炎发病中的作用

目的:研究受体酪氨酸激酶Axl在自身抗体诱导关节炎发病中的作用。方法:分别向Axl基因敲除小鼠和同窝野生型小鼠腹腔内注射K/Bx N血清,诱导其发生关节炎。运用临床评分和测量小鼠踝关节直径,分析两组小鼠关节炎发病严重程度。通过HE染色和番红O-固绿染色观察踝关节组织病理变化;采用ELISA法检测关节组织研磨液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素(IL-6)的蛋白水平;采用实时定量PCR技术检测关节组织和外周血白细胞中TNF-α和IL-6的mRNA水平。结果:与同窝野生型小鼠相比,Axl基因敲除小鼠关节炎发病的严重程度显著增加,踝关节组织呈现更为显著的滑膜增生以及骨与软骨的侵蚀性破坏,踝关节组织中TNF-α和IL-6的蛋白和mRNA水平显著增加,外周血白细胞中TNF-α和IL-6在mRNA水平上亦增加。结论:受体酪氨酸激酶Axl在自身抗体诱导的关节炎发病中起免疫抑制作用。

酪氨酸激酶ALK、ROS1、RET融合基因与肺癌临床特征的关系分析

目的探讨肺癌酪氨酸激酶ALK、ROS1、RET融合基因与其临床特征的关系。方法采用蛋白免疫印迹法检测410例肺癌肿瘤组织标本中ALK、ROS1、RET基因蛋白的表达情况,分析ALK、ROS1、RET基因突变阳性患者的临床病理特征,并与阴性患者进行比较。结果 ALK、ROS1基因突变阳性患者性别和病理类型与RET基因突变阳性患者比较有显著差异,差异具有计学意义(P<0.05);所有基因突变阳性患者未发现同时存在2种及以上的基因突变同时发生的情况;基因突变阳性患者与阴性患者在性别、年龄(岁)、抽烟史、病理类型方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 ALK、ROS1、RET突变阳性患者临床病理类型上有各自特征,三种基因在肺癌的表达中相互排斥。

受体酪氨酸激酶AXL在肿瘤中的研究进展

AXL是TAM受体酪氨酸激酶家族中的一员,AXL已经被证实与肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌和胰腺癌等多种癌症有关。最新证据显示,AXL可促进多种肿瘤的生长、侵袭、转移,其抑制剂可抑制肿瘤形成,这说明AXL可能成为抗肿瘤治疗的潜在靶点,AXL激酶抑制剂的应用可能成为抗肿瘤治疗的新策略。本文对AXL与肿瘤方向的研究进展做一综述。

受体酪氨酸激酶AXL与肿瘤免疫治疗

AXL是受体酪氨酸激酶TAM(TYRO3-AXL-MERTK)家族中的一员,被认为是一种癌基因,不仅在多种癌症中高表达,而且也表达于包括NK细胞、树突状细胞(DC)、T细胞在内的多种免疫细胞,且可以通过调节其下游的信号通路影响免疫细胞的发育及功能。AXL作为一种"免疫检查点"参与抗肿瘤免疫反应的调控,或将成为肿瘤免疫治疗的新靶点。本文主要介绍AXL在不同免疫细胞中的生物学功能,以及目前靶向AXL相关药物的研究进展,以期为研发AXL靶向药物和制定联合用药策略提供新思路。

胎盘生长因子、可溶性fms样酪氨酸激酶-1及糖基化纤连蛋白在子痫前期预测中的应用价值

目的:探讨胎盘生长因子(placental growth factor,PLGF)、可溶性fms样酪氨酸激酶-1(soluble fms-like tyrosine kinase-1,SFLT-1)和糖基化纤连蛋白(glycosylated fibronectin,GLYFN)检测对子痫前期的预测价值。方法:选择在无锡市妇幼保健院就诊的188例孕妇,分154例正常孕妇(对照组)和34例子痫前期患者(子痫组),应用免疫荧光法分别检测其在孕16~18周血清中PLGF、SFLT-1和GLYFN的浓度,比较子痫前期组和对照组各标志物的水平,并使用受试者操作特征曲线(receiver operating characteristic,ROC)对3种标志物的预测价值进行效能评估。结果:在妊娠中期,子痫前期组血清PLGF浓度低于对照组,SFLT-1及GLYFN浓度均高于对照组,3种标志物的差异均有统计学意义(3指标P=0.000)。95%置信区间的ROC曲线下面积(areas under the ROC curve,AUC)为,PLGF为0.941(0.907~0.974),SFLT-1为0.881(0.800~0.962),GLYFN为0.951(0.918~0.985),联合指标SFLT-1和GLYFN、3项指标联合检测在ROC曲线下面积(areas under the ROC curve,AUC)分别为0.968、0.986。结论:PLGF、SFLT-1、GLYFN 3种标志物水平在对照组和子痫前期组均存在明显差异,对子痫前期的发病具有一定的预测价值,SFLT-1联合PLGF、SFLT-1联合GLYFN、3项指标联合检测对子痫前期的预测价值高于任一单项指标。