多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗标准治疗方案失败后晚期实体瘤患者的效果

目的研究多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(MTKIs)和免疫检查点抑制剂(ICIs)联合治疗对标准治疗方案失败的晚期实体瘤患者的临床疗效与安全性。方法选择2021年1月至2023年1月在我院住院的≥2个标准治疗方案失败后的晚期实体瘤患者,采用了MTKIs联合ICIs的治疗方案,回顾性研究该方案的疗效与安全性。结果共纳入21例患者,截至2023年3月1日,整体人群ORR为38%,DCR为67%,中位无进展生存期(mPFS)为10个月,中位生存期(mOS)为15个月。常见的不良反应为肺炎、口腔溃疡等。结论对于标准治疗失败的晚期实体瘤患者,MTKIs和ICIs联合治疗方法可能是一种治疗选择,但需要更大样本量的前瞻性研究证实其疗效及安全性,以及探索出最有可能从这种治疗方法中获益的人群。

经肝动脉灌注化疗或化疗栓塞术联合酪氨酸激酶抑制剂及卡瑞利珠单抗治疗不可切除肝细胞癌的对比研究

目的探索经导管动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)及肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusionchemotherapy,HAIC)联合酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)及免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)治疗中晚期肝细胞癌(HCC)的疗效及安全性。方法纳入2021年1月至2022年10月哈尔滨医科大学附属肿瘤医院HCC患者101例,其中50例患者接受TACE+TKI+ICI治疗,51例患者接受HAIC+TKI+ICI治疗。比较两组的OS、PFS,并对不良事件进行分析以评估方案的安全性。结果TACE+TKI+ICI组中位PFS为12.0个月,HAIC+TKI+ICI组为11.0个月(P=0.030)。TACE+TKI+ICI组中位OS未达到,HAIC+TKI+ICI组为14.6个月(P=0.005)。TACE+TKI+ICI组最常见的不良反应是总胆红素升高(46.0%)及肝功能损伤(26.0%),HAIC+TKI+ICI组则为白蛋白降低(62.7%)、乏力(39.2%)及胃肠道反应(31.4%)。结论TACE+TKI+ICI方案有着更佳的远期生存获益,而HAIC+TKI+ICI方案能更好地维持患者的肝功能储备,两种方案均未出现意外的毒性反应,安全性较高。

酪氨酸激酶抑制剂治疗软组织肉瘤的研究进展

手术治疗是软组织肉瘤(soft tissue sarcomas,STS)的首选治疗方法,但预后尚不理想。目前,尽管使用包括手术、化疗、放疗在内的多种治疗方式,肿瘤的复发和转移仍然是软组织肉瘤患者预后和生存的难题。近年来,靶向治疗的兴起,尤其以酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)为代表的靶向药物让晚期无法手术或不能耐受化疗的软组织肉瘤患者获得了更好的生存。该文就国内外关于酪氨酸激酶抑制剂在软组织肉瘤中的研究进行综述。

酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤的药动学和治疗药物监测研究进展

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是一类小分子靶向药物,可改善胃肠间质瘤(GIST)患者的生存时间。伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼、阿伐替尼是临床治疗不同类型GIST的常用TKIs。本文对这5种药物的药动学和治疗药物监测(TDM)研究进展进行综述,发现该类药物的药动学个体差异大,其中伊马替尼、瑞戈非尼、阿伐替尼的吸收受食物影响,因此建议患者随餐服用伊马替尼并饮水200 mL,随低脂餐服用瑞戈非尼,空腹服用阿伐替尼。TKIs主要由细胞色素P4503A4酶(CYP3A4)进行代谢,与CYP3A4诱导剂或抑制剂合用时,药物暴露量会产生明显改变;除代谢酶外,TKIs的暴露量也受转运体P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白影响。目前对于TKIs的TDM研究仍处在探索阶段,伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼的有效浓度虽然已有相关文献依据,但其暴露量与疗效/毒性之间的确切关系有待进一步研究。瑞派替尼和阿伐替尼目前缺乏暴露量与疗效/毒性的相关研究,建议对服用上述药物的患者实施TDM并结合药动学模型探索其治疗窗。目前常用于TKIs临床TDM的检测方法包括免疫法、色谱法和表面增强拉曼光谱法,为明确TKIs的治疗窗提供了技术基础。

酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病患儿的进展与展望

慢性髓细胞性白血病(CML)在儿童中相对罕见,由于缺乏CML患儿特有的数据,CML患儿的诊疗基本遵循成年CML患者的指南。与成年患者相比,患儿可能表现出更具侵袭性的疾病特征。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在CML患儿中表现出良好的疗效和安全性,是治疗CML患儿的一线选择。该文对CML患儿的主要生物学和临床特征、预后评分、TKI选择、疗效、对身长发育的影响及TKI停药的研究进展进行综述。与成年CML患者相比,CML患儿的TKI选择仍需要探讨。CML患儿处于特殊的成长时期,在治疗过程中应关注长期服药对患儿生长发育的影响。在CML患儿中,TKI停药研究数据很少,需要进行大样本、前瞻性研究。目前,对CML患儿的治疗方案还没有达成明确的共识,优化TKI治疗策略、寻找新型治疗药物和联合用药是治疗CML患儿的新方向。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的应用

背景与目的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)已广泛用于晚期非小细胞肺癌的二、三线治疗,但其在一线治疗中的作用尚未明确。本文旨在探讨EGFR-TKI一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性。方法对77例一线使用EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者的临床特征、治疗效果及生存时间进行回顾性分析,并对药物副作用与安全性进行评估。结果EGFR-TKI一线治疗总有效率为33.8%,疾病控制率为68.8%。中位无进展生存时间为6.0个月,中位生存时间为8.9个月,1年生存率为61.4%。统计学分析显示:病理类型、PS评分、皮疹情况、吸烟史、EGFR突变和血清CEA变化与疗效相关;病理类型和皮疹为影响生存的独立因素。药物不良反应主要表现为皮疹和轻度腹泻。患者服用EGFR-TKI后,疾病相关症状得到缓解,生活质量明显改善。结论EGFR-TKI一线治疗晚期非小细胞肺癌安全有效。

酪氨酸激酶抑制剂治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌研究进展

甲状腺癌(thyroid cancer,TC)是常见的内分泌恶性肿瘤,约占全球女性所有癌症的1%~5%,男性约占2%[1]。2015年我国新增甲状腺癌占所有恶性肿瘤的5.12%,位居恶性肿瘤发病率第7位[2]。分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)占所有TC的90%以上,其中15%的DTC患者因对放射性碘治疗不敏感导致肿瘤复发或进展转移被称为放射性碘难治性分化型甲状腺癌(radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer,RAI-r DTC).

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤治疗中的应用

表皮生长因子受体 (EGFR)酪氨酸激酶 ,是细胞外信号传递到细胞内的重要枢纽 ,它在信号传导、细胞增殖、分化以及各种调节机制中发挥重要作用 ,在多种癌细胞中过度表达。许多研究表明 ,抑制EGFR酪氨酸激酶活性 ,可抑制肿瘤生长。目前 ,已有几种EGFR酪氨酸激酶抑制剂进入了临床试验。本文对几种EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展做一综述。

表观扩散系数在非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂治疗效果评价中的应用

目的研究扩散加权成像(DWI)技术中表观扩散系数(ADC)值在非小细胞肺癌(NSCLC)应用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗效果评估中的价值。资料与方法前瞻性收集2014年5月-2015年12月经病理证实的19例拟接受TKI的晚期NSCLC患者,于靶向治疗前、治疗1周后以及治疗4周后进行3次CT及MRI扫描,比较不同时间点肿瘤长径、平均ADC值的变化;分析不同时间点肿瘤平均ADC值与肿瘤最大径及最大径变化率的相关性;比较有效组及无效组各个时间点ADC值组内及组间差异。用Bland-Altman分析法分析操作的可重复性。结果治疗1周后ADC值较治疗前显著增加(t=-6.329,P<0.05),而治疗1周后肿瘤最大径与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比,治疗4周后ADC值明显升高(t=-4.878,P<0.05),肿瘤最大径与治疗前差异有统计学意义(t=7.054,P<0.05)。靶向治疗前肿瘤ADC值与治疗4周后的最大径变化率呈负相关(r^2=-0.474,P<0.05)。有效组内靶向治疗前与治疗1周后ADC值差异有统计学意义(P<0.05),治疗4周后有效组与无效组间ADC值差异有统计学意义(P<0.05)。Bland-Altman分析显示操作者间可重复性好。结论靶向治疗1周后的ADC值能较肿瘤最大径更敏感地反映肿瘤治疗后的改变,并且治疗前的ADC值在预测靶向治疗4周后的最大径变化趋势方面有一定的价值,具有可重复性。

一代与二代酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓系白血病后无治疗缓解维持对比

本研究旨在对比使用第一代酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosinekinaseinhibitors,TKI)与使用第二代酪氨酸激酶抑制剂治疗的慢性髓系白血病(chronicmyeloidleukemia,CML)慢性期(chronicphase,CP)患者尝试无治疗缓解(treatment-freeremission,TFR)维持率差异,分析可能影响两代TKI用药患者TFR维持率差异的相关因素,探讨造成一代与二代TKI药物停药组之间结局差别的原因。方法 纳入2015年12月至2022年12月在深圳市第二人民医院确诊CML慢性期具有完整临床数据资料且最终结局明确的患者83例,依据患者停药前使用的药物将患者分为一代TKI药物组与二代TKI药物组。对比两组患者在停药后1年、2年、3年及3年以上的TFR维持率差异,并分析可能原因。结果 ①参与的83例符合停药标准的CML-CP患者依据停药前服用药物分组为一代与二代TKI药物组,其中其中一代TKI药物组的中位分子学缓解维持时为12(1-86)个月,二代TKI药物组的停药后中位分子学缓解维持时间为13(3-63)个月。②截止随结束一代TKI药物组有23例(36.5%)的患者维持无治疗缓解,二代TKI药物组有4例(20%)的患者维持无治疗缓解。③二代TKI药物组相较于一代TKI药物组有更高的12个月以上无治疗缓解维持率(55%vs42.85%)。结论 对于CML的患者在获得稳定的疗效后可以尝试停止治疗,而停药前患者使用一代还是二代TKI药物对于患者的无治疗缓解是否能够稳定保持并不是决定性因素,但服用二代TKI药物的患者相较于停药前服用一代TKI药物的患者而言或许更不易出现早期分子学复发。对于哪种类型的TKI药物患者更可能维持长时间的TFR时间仍然有待进一步研究来考证。

酪氨酸激酶抑制剂在胰腺癌治疗中的应用

胰腺癌是一种预后极差的肿瘤,治疗效果差。研究表明多种生长因子及其受体在胰腺癌中均有过度表达,参与了胰腺癌的发生和发展。以生长因子受体酪氨酸激酶为靶向是目前肿瘤治疗的趋向,酪氨酸激酶抑制剂是一类新的人工合成的小分子化合物,体内外实验及临床研究均表明,多种针对不同生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂对胰腺癌生长均有不同程度的抑制作用。

第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌临床治疗中的应用及研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)是非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗最重要的靶点之一。目前,靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已发展至第三代,广泛用于治疗伴有EGFR敏感突变和伴有EGFR T790M耐药突变的NSCLC患者。然而,第三代EGFR TKIs用药过程中不可避免地会出现继发耐药,限制了该类药物的长期使用和临床治疗预后。本文首先围绕已上市或处于临床研究的第三代EGFR TKIs,重点综述了它们的作用特点和临床疗效。其次,从EGFR依赖性耐药和EGFR非依赖性耐药两个方面,归纳了第三代EGFR TKIs发生继发耐药的潜在机制。最后,针对EGFR依赖性耐药、EGFR非依赖性耐药和机制不明确的耐药,分别总结了可能有效的后续用药策略,以期为以EGFR为靶点的药物开发和临床应用提供借鉴和参考。

酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌的临床应用

吉非替尼为一种选择性的EGFR一蛋白酪氨酸激酶抑制剂,能阻断酪氨酸蛋白激酶信号传导通路,从而促进肿瘤细胞凋亡。它是作为第一个用于肺癌治疗的分子靶向药物,在治疗非小细胞肺癌中拥有其自身的优越性在临床中取得了一定成效,但仍存在很多问题。本文针对吉非替尼靶向治疗非肺癌小细胞肺癌中的优点和所面临的问题进行阐述。

表皮生长因子受体与酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤防治中的应用进展

表皮生长因子受体 (epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)信号传递系统可调控细胞周期 ,调节细胞生长与分化 ,促进损伤修复。EGFR在包括非小细胞肺癌 (non small celllungcancer,NSCLC)在内的多种上皮源性肿瘤中过表达预示存活率低、预后差、转移可能性大 ,可作为肿瘤基因治疗的靶位。酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosinekinaseinhibitors,TKIs)可选择性抑制EGFR酪氨酸激酶活性 ,抑制肿瘤生长 。

酪氨酸激酶抑制剂相关治疗药物监测的研究进展

目的:了解酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在治疗药物监测(TDM)方面的研究进展,为促进其临床合理用药提供参考。方法:以"酪氨酸激酶抑制剂""治疗药物监测""血药浓度""Tyrosine kinase inhibitors""Therapeutic drug monitoring""Concentrations"等为关键词,在中国知网、万方数据库、维普网、Pub Med等数据库中组合检索2000年7月-2020年7月发表的相关文献,从药动学/药效学、药物相互作用、暴露与疗效/毒性和常用检测方法等方面对主要TKIs相关TDM的现有证据进行总结。结果与结论:TKIs主要包括伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、达沙替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、拉帕替尼、阿帕替尼等药物。TKIs的药动学在个体间差异较大,且饮食、吸烟、性别等因素均会影响其药动学参数;药物之间的相互作用可能会引起TKIs药物暴露量的变化,导致患者出现TKIs血药浓度过高或过低的情况。多数TKIs药物将谷浓度(cmin)值作为其监测浓度,权衡疗效与毒性反应。虽然TKIs的暴露量与疗效/毒性之间具有相关性,但确切关系尚不清楚。TKIs常用的定量分析方法为高效液相色谱结合紫外检测、液相色谱串联质谱和酶联免疫吸附测定法等。目前,对TKIs的TDM研究仍处于探索阶段,仍需要进一步研究以确定其治疗窗口,以实现TKIs的常规监测并制订相关共识指南,从而促进其临床合理用药。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂一线治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究

目的观察老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)病人一线应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)靶向治疗药物的疗效及安全性。方法选取老年晚期NSCLC病人126例,应用吉非替尼(250mg,1次/d口服)59例,应用厄洛替尼(150 mg,1次/d口服)16例,应用埃克替尼(125 mg,3次/d口服)51例。观察3组病人接受不同EGFR-TKIs治疗的疗效、不良反应及无进展生存期(PFS)。结果 2例不能耐受而中止用药,1例自行放弃治疗,共123例完成治疗。无完全缓解(CR)病例,部分缓解(PR)61例,稳定(SD)33例,进展(PD)29例,有效率(ORR)为49.6%,疾病控制率(DCR)为76.4%。全组病人中位无进展生存期(m PFS)为10.2月。吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼各组间疗效差异无统计学意义(P>0.05)。结论老年晚期NSCLC病人应用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼安全有效,不良反应轻微,均可耐受。

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂个体化治疗临床应用1例

患者女，57岁，2007年4月因“咳嗽伴胸闷1个月余”于我院门诊就诊，CT（图1）提示“右上肺肺门上方占位性病变约67mm×42mm×65mm，伴广泛胸膜转移，纵隔及右肺门淋巴结肿人（最大28mm），胸腔积液”，遂收治入院，入院后查体提示右上肺呼吸音粗，右下肺呼吸音低，余未及异常。

选择性PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂对兔PVR的治疗作用

目的 评价一种新的血小板源性生长因子 (platelet derivedgrowthfactor,PDGF)受体酪氨酸激酶抑制剂AG12 95对兔增殖性玻璃体视网膜病变 (proliferativevitreoretinopathy ,PVR)的治疗作用。 方法 兔结膜成纤维细胞 (rabbitconjunctivalfibroblastscells,RCF)培养 ,用MTT分析法检测PDGF AA和 BB以及AG12 95对兔RCF的增殖状况的影响。建立PVR动物模型 ,玻璃体腔内给予AG12 95 ,用牵引性视网膜脱离 (tractionalretinaldetach ment,TRD)的发生率判断药物的体内疗效。眼视网膜电生理检查和HE染色分析药物的毒性。结果 10 μmol·L-1和 10 0 μmol·L-1两种浓度的AG12 95均可显著抑制由PDGF AA和 BB诱导的成纤维细胞的增生 ,10 0 μmol·L-1AG12 95可减缓兔TRD的发生 ,但其作用仅持续至第 2 1d。在AG12 95治疗组中 ,未发现明显的网膜毒性。结论 PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂AG12 95可减缓兔TRD的发生。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌临床观察

目的评价表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRT-TKI)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及安全性。方法晚期NSCLC患者160例使用EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼治疗,其中77例(48.1%)为一线治疗组,83例(51.9%)为二线治疗组。观测其临床特征、治疗效果及生存时间,并对药物安全性进行评估。结果EGFR—TKI治疗总有效率为33.8%(54/160),疾病控制率为74.4%(119/160)。无进展中位生存时间为9.8个月,中位生存时间为14.5个月,1年生存率为55%。Logistic多因素回归分析显示,病理类型、皮疹情况和血清CEA变化与有效率相关(P均<0.05);病理类型、吸烟史、皮疹情况、血清CEA变化与疾病控制率相关(P均<0.05);病理类型为影响无进展生存的独立因素,PS评分为影响生存的独立因素。一线治疗、二线治疗疗效相当。药物不良反应主要表现为皮疹和轻度腹泻。结论 EGFR—TKI治疗晚期NSCLC安全有效。