晚发型遗传性酪氨酸血症Ⅰ型1例报道及文献复习

目的结合文献分析遗传性酪氨酸血症Ⅰ型(HT1)的临床特点。方法通过患者相关实验室检查(肝功能、肝纤维化指标、血AFP、血尿氨基酸分析、肝脏影像学和病理)结果临床确诊的1例HT1患者,结合文献资料,分析HT1的临床特点、发病机制以及相关并发症等。结果 HT1是少见的常染色体隐性遗传氨基酸代谢疾病。结论临床遇到不明原因的肝脏损害,需要注意排除,血尿氨基酸分析是其主要敏感诊断指标之一。早期发现、早期诊断后饮食控制对病情有利。

尼替西农对酪氨酸血症Ⅰ型所致肝损伤的保护作用

目的研究尼替西农对于酪氨酸血症Ⅰ型所致肝损伤的保护作用。方法选取野生型小鼠为健康对照组(A组,10只),将40只Fah-/-小鼠随机分为4组(B～E组),每组10只。B组给予尼替西农0.2 mg/(kg·d),共给药5周,C组给予尼替西农0.2 mg/(kg·d),共给药4周,第5周给予等量生理盐水,D组给予尼替西农0.2 mg/(kg·d),共给药1周,后4周给予等量生理盐水,A组和E仅给予等量生理盐水,观察分析治疗期间小鼠的健康状态、体重、血清学指标(ALT、AST和ALP)以及肝组织病理学变化。结果 B组小鼠的生物化学指标与肝脏组织学改变与A组无显著差异,C、D组停药后小鼠血清学指标逐渐上升,病理学显示肝脏有一定的损伤,E组小鼠血清学指标持续上升,体重下降,病理学显示肝脏损伤严重。A～E组小鼠肝组织炎症评分分别为(1.00±0.00)分、(1.19±0.11)分、(2.09±0.23)分、(3.41±0.31)分和(3.96±0.23)分,其中C组、D组和E组评分显著高于A组,差异有统计学意义(t值分别为4.241、5.751、6.892,P值分别为0.032、0.021、0.006),B组评分与A组相比差异无统计学意义(t=0.512,P=0.223)。A～E组小鼠肝组织坏死评分分别为(1.00±0.00)分、(1.07±0.13)分、(2.45±0.26)分、(3.37±0.33)分和(3.76±0.26)分,其中C组、D组和E组评分显著高于A组,差异有统计学意义(t值分别为4.451、5.669、6.983,P值分别为0.030、0.023、0.005),B组评分与A组相比差异无统计学意义(t=0.471,P=0.269)。结论尼替西农对酪氨酸血症Ⅰ型所致肝损伤具有良好的保护作用。

遗传性酪氨酸血症Ⅰ型及其筛查和诊治进展

遗传性酪氨酸血症Ⅰ型(HT-1)是因延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷所致的一种常染色体隐性遗传代谢病。患者体内酪氨酸分解代谢受阻,毒性代谢物蓄积,导致严重肝功能损害、肾小管功能障碍及神经危象,患肝细胞癌风险加大。本病多于婴儿期起病,未获得及时诊治者总体预后不佳。新生儿筛查可早期发现无症状患儿,以琥珀酰丙酮作为筛查指标具有较高的特异度及敏感度。依据典型生化指标改变及分子遗传学检测结果可帮助明确诊断。尼替西农联合低酪氨酸饮食治疗可显著改善患者预后,对于没有条件使用尼替西农患者,肝移植是有效的治疗手段。酶替代疗法、肝细胞移植及基因治疗仍处于临床研究阶段,有望日后为患者提供新的治疗方案。

遗传性早发型酪氨酸血症Ⅰ型1例

患儿女,生后19天,因“皮肤黄染15天来诊。系第1胎第1产,妊娠41+1周,选择性剖宫产儿,羊水、脐带及胎盘未见异常,生后无窒息,体重3920g。生后母乳喂养,吃奶差,反应一般,哭声稍弱。无发热、呕吐、腹泻及抽搐、尖叫,无特殊气味等情况。查体:体温36.5℃,脉搏130次/min,呼吸56次/min。精神反应欠佳,嗜睡状,肤色苍黄。前囟平,颈软,胸廓饱满,三凹征(-),双肺呼吸音粗,未闻及干湿啰音。心音有力,律齐,心率130次/min,心前区未闻及杂音。腹膨隆,肝脾未触及肿大。四肢肌张力偏低。吸吮反射、觅食反射、握持反射、拥抱反射均未引出。母孕期健康,否认遗传代谢病家族史。

FAH基因新变异所致酪氨酸血症Ⅰ型(急性型)患儿1例的临床特征及遗传学分析

目的探讨1例酪氨酸血症Ⅰ型(TYRSN1)(急性型)患儿的临床表型和遗传学病因。方法选取2020年10月至甘肃省妇幼保健院就诊的1例TYRSN1(急性型)患儿为研究对象。采用血串联质谱和尿气相色谱质谱法对患儿进行遗传代谢病检测,同时对其进行全外显子组测序(WES),用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患儿表现为腹胀、肝脏肿大、贫血以及凝血功能异常等,血串联质谱和尿气相色谱质谱分析发现其酪氨酸与琥珀酰丙酮等指标增高,WES检测结果提示患儿携带FAH基因c.1062+5G>A和c.943T>C(p.Cys315Arg)复合杂合变异,Sanger测序结果显示二者分别遗传自其父亲和母亲,其中c.943T>C变异既往未见报道。结论结合其临床表型及基因检测结果,患儿被诊断为TYRSN1(急性型)。FAH基因c.1062+5G>A和c.943T>C(p.Cys315Arg)复合杂合变异为其遗传学病因。上述发现拓展了FAH基因的变异谱,为患儿的诊疗及家系遗传咨询和产前诊断提供了依据。

一例不伴琥珀酰丙酮增高的酪氨酸血症Ⅰ型患儿的临床及遗传学分析

目的 对1例未伴琥珀酰丙酮增高的酪氨酸血症Ⅰ型患儿进行临床及基因突变分析.方法 收集息儿的临床资料,用串联质谱法和气相色谱-质谱法分析息儿的血液及尿样.提取患儿及其父母的外周血基因组DNA,进行基因突变分析.结果 先证者为急性型,表现为肝脏肿大、黄疸、贫血、出血倾向,血串联质谱检测发现其酪氨酸(397.12μmol/L)、甲硫氨酸(896.16μmol/L)和苯丙氨酸(292.52μmol/L)的浓度均明显高于正常水平;尿气相色谱-质谱检测发现苯乳酸(17.4 μmol/L)和4-羟基苯乳酸(417.0 μmol/L)排出明显增多,但琥珀酰丙酮(0.0 μmol/L)排出正常.测序显示患儿携带FAH基因c.634delT(p.L212Wfs* 20)和c.455G>A(p.W152X)的复合杂合突变,父亲携带c.634delT突变,母亲携带c.455G>A突变,均为致病性突变.结论 酪氨酸血症Ⅰ型患儿尿气相质谱检测琥珀酰丙酮结果可能为阴性.对可疑患者进行确诊必须依靠基因检查或酶活性的分析.

酪氨酸血症Ⅰ型的诊治进展

酪氨酸血症Ⅰ型是一种常染色体隐性遗传病，主要累及肝脏和。肾脏，严重者可危及生命，患者并发肝细胞癌风险大。诊断需依据临床表现，血酪氨酸及琥珀酰丙酮水平升高，或尿琥珀酰丙酮升高。尼替西农是治疗该病的主要药物，同时需给予低酪氨酸及苯丙氨酸的饮食治疗。部分患者进行了肝移植，并取得较好的效果。基因治疗已开始在动物模型中进行研究。

Ⅰ型遗传性酪氨酸血症动物模型研究进展

I型遗传性酪氨酸血症(hereditary tyrosinemia type 1,HT1)是一种常染色体隐形遗传病,主要是由于FAH基因(fumarylacetoacetate hydroxylase,FAH)突变导致酪氨酸代谢发生障碍,不能正常代谢延胡索酸和乙酰乙酸。临床上主要表现为严重的肝、肾损伤,甚至肝癌。依赖基因编辑技术的发展,Fah基因修饰的小鼠、大鼠、兔和小型猪模型均相继成功制备。目前,这些动物模型已经广泛应用于人类HT1疾病的病理生理、肝脏生物学、肝干细胞以及肝癌基因治疗的研究,同时也用于制备人源化肝和人肝细胞扩增的生物反应器。本文拟对I型遗传性酪氨酸血症动物模型的相关研究进展进行综述和探讨,为更好的研究该疾病提供一些线索。

FAH基因新发突变致酪氨酸血症Ⅰ型一例并文献复习

目的探讨FAH基因突变所致酪氨酸血症Ⅰ型(Hereditary tyrosinemia typeⅠ,HTⅠ)患儿的临床及遗传学特征,为临床诊治提供参考。方法报告一例HTⅠ患儿的临床表现,实验室检查,影像学检查及基因突变特点,并进行文献复习。结果患儿,男,7岁10月,表现为身材矮小,记忆力下降,乏力感明显,骨龄落后,肝脾肾肿大,尿糖和尿蛋白阳性等。基因检测结果显示FAH基因存在新发c.T101G(p.V34G)纯合突变,分别来自母亲(杂合状态)和父亲(杂合状态),目前尚未见到有关此突变类型的相关报道。结论患儿表现为身材矮小,骨龄落后,肝肾脾肿大,应高度怀疑HTⅠ,基因检测有助于明确诊断,尼替西农是一种有效治疗方法,无效或疑似肝癌者需进行肝移植,另需低酪氨酸及低苯丙氨酸饮食。

气质联用技术检测尿琥珀酰丙酮及其在酪氨酸血症诊断中的应用

目的建立气相色谱质谱用技术（GC-MS）测定尿琥珀酰丙酮（SA）的方法,用于临床上鉴别诊断酪氨酸血症Ⅰ型患者。方法尿SA先用盐酸羟胺进行污化反应,然后用乙酰乙酸2次萃取,双三甲基硅烷-三氟乙酰胺（BSTFA-TMCS）衍生化,衍生化后的SA用气相色谱质谱仪进行测定分析。质谱分析模式采用选择离子监测（SIM）模式进行检测,SA选择212/182 m/z,内标丙二酸选择233/248 m/z。分析该法的精确性、稳定性、样本回收率、残留分析和实测浓度与加入浓度之间的相关性。用该法检测肝肿大伴酪氨酸升高的13例患者。结果SA批内变异系数（CV）为6.8%;批间CV为7.8%;回收率为94.0%-102.0%;前处理CV为12.4%;残留分析〈1%。在5-120 mg/mL之间,实测浓度与加入浓度之间的相关系数（r）为0.997。内标丙二酸回收率为95.0%-103.0%。确诊酪氨酸血症Ⅰ型患儿2例,尿SA浓度分别为26、54 mmol/mol肌酐。结论GC-MS测定尿SA具有较高的回收率、精确性和准确性,为临床上鉴别诊断酪氨酸血症Ⅰ型提供了新的方法。