合成酮内酯类3-脱氧-3-羰基-红霉内酯B糖多孢红霉菌M的构建

大环内酯类抗生素基因工程是近年来研究的一个新领域 ,迄今已合成了 10 0多种新的聚酮类化合物。以糖多孢红霉菌A2 2 6基因组DNA为模板 ,用重叠PCR方法扩增出去除KR6酶域DNA的约 3 2kbDNA片段 ,克隆于pWHM3载体 ,构建了同源重组质粒pWHM2 2 0 1。PEG介导原生质体转化法将pWHM2 2 0 1转入糖多孢红霉菌A2 2 6 ,并整合于染色体红霉素合成基因位点。整合体在R3M斜面上生长两代后 ,制备原生质体涂R3M平皿。利用PCR鉴定筛选出 8株KR6敲除的突变体糖多孢红霉菌M(1 8)。ZabsPecFab质谱鉴定 ,证实糖多孢红霉菌M1合成了 3 脱氧 3 羰基 红霉内酯B 。

第3代大环内酯酮内酯类抗生素——替利霉素

替利霉素是第3代大环内酯———酮内酯类的第一个药物,具有广谱抗菌活性和较低的选择耐药性,以及与其他大环内酯类抗生素的交叉耐药性,特别是对常见的呼吸道病原菌有强力活性。本文简要概述替利霉素药理学、药动学及其临床应用。

硫酯酶结构域对酮内酯类化合物合成的影响

在I型聚酮合成酶(polyketide synthase,PKS)中,硫酯酶结构域(Th ioesterase,TE)负责将聚酮长链从PKS上水解下来,并协助环化为大环内酯环。分别将红霉素TE、ACP6-TE和苦霉素模块6(P ikM6)基因转入糖多孢红霉菌KR6突变体中表达,仅P ikM6显著促进酮内酯类化合物的合成,表明TE只有融合于模块中才能充分发挥硫酯酶的功能。

酮内酯类抗菌药替利霉素的研究进展

近10年来,呼吸道病原菌的耐药性日趋严重.在美国,肺炎链球菌对青霉素和红霉素的耐药率分别达26%和35%.为克服此类耐药菌而于近年推出的一类新型抗菌药物--酮内酯类抗菌药,属于大环内酯-林可霉素-链阳性菌素类中一个新亚类.替利霉素为第一个酮内酯类药物,现已经获得美国FDA批准应用临床[1].本文就该药的临床研究进展作一简要介绍.

酮内酯类抗生素噻霉素研究进展

噻霉素作为酮内酯类的第二个药物,其对于多种常见的呼吸道病原菌,包括对β-内酰胺类、大环内酯类类耐药的菌株均具有良好的的抗菌活性,因而受到广泛的关注。1作用机制噻霉素的抗菌谱与红霉素相似。可与细菌核糖体50s亚单位的23s核糖体Ⅱ区结构的核苷酸结合,抑制细菌蛋白质的合成,并阻止其翻译和装配。

酮内酯类抗生素研究进展

大环内酯类抗生素是以多羟基14-16元大环内酯为母体,通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖缩合而成的碱性苷化合物。1952年,第一个大环内酯类抗生素红霉素（Erythro-mycin,图1）被发现,但由于其化学性质不稳定,

酮内酯类抗生素的研究进展

几十年来大环内酯类抗生素在临床上的广泛应用取得了很好的疗效。但随着大环内酯类抗生素临床应用的增加 ,细菌对其耐药性也不断上升 ,促使人们加快对大环内酯类抗生素构效关系研究 ,从而开发更有效更具潜力的药物。近年来国外在对红霉素的构效关系的深入研究中 ,开发出了同时对耐药菌有效的酮内酯类药物 ,如泰利霉素 ,噻霉素。

酮内酯类治疗呼吸道感染的有效性

酮内酯类是半合成红霉素A衍生物 ,泰利霉素是这类药中第 1个批准用于临床的 ,ABC -773已进行Ⅲ期临床 ,其它酮内酯处于临床前研究阶段。酮内酯与 5 0S核糖体亚基的肽转移酶位点相互作用和 2 3SrRNA的结构域ⅡA75 2和结构域ⅤA2 0 5 8相互作用抑制细菌蛋白质合成。这些化合物也抑制核糖体 5 0S亚基形成 ,酮内酯对革兰氏阳性菌 (呼吸道感染包括耐青霉素和耐红霉素A的肺炎链球菌 )有良好活性。已公布泰利霉素 15项临床试验即 4项随机双盲比较试验、3项社区获得性肺炎的公开标记研究、3项慢性支气管炎急性恶化随机双盲试验、2项咽炎随机双盲试验、2项双盲比较试验和 1项急性上颌骨窦炎公开标记试验。所有试验临床应答率良好 ,肺炎链球菌菌血症和耐青霉素G和红霉素A肺炎链球菌感染的根除率至少与对照药相当。

盐野义开发酮内酯类抗生素

盐野义制药公司已经获得Enanta制药公司的酮内酯类抗生素EP-013420在日本和有选择的东亚市场用于治疗呼吸道感染的开发和商业权。美国私营风险公司Enanta保留这种有架桥双环的产品在全球其他地区的独家经营权，预计这种产品即将进入Ⅰ期临床试验。

新一代酮内酯类抗生素噻霉素2010年销售可达到1．45亿美元

新一代酮内酯类抗生素的陆续上市，对于目前治疗社区获得性肺炎的一线用药大环内酯类抗生素的市场来说无疑将会产生一定的影响。虽然酮内酯类抗生素市场期望发展还不是很快，但由于其对治疗日益严重的耐药菌具有良好的疗效，大环内酯类抗生素的市场份额必将会为酮内酯类抗生素稳步占据。尽管如此，成熟稳定的大环内酯类抗生素药物市场，如美国辉瑞公司的阿齐霉素及相应低价的通用名药物也将影响限制酮内酯粪抗生素的快速发展．

新一代2氟取代桥酮内酯类化合物EP13159

社区获得性肺炎致病菌对大环内酯类抗生素不断产生耐药菌的问题已引起了普遍的关注。新一代酮内酯类抗生素泰利霉素(Telithromycin，Ketek)和噻霉素(Cethromycin，ABT-773)仅对链球菌耐药菌有效，而对金黄色葡萄球菌耐药菌无效。

第三代大环内酯酮内酯类抗生素市场机遇

大环内酯类抗生素在临床上的广泛应用取得了良好的疗效,但随着该类药物临床应用的增加,细菌对其耐药性也不断上升。近年来,世界先进国家加快了对其构效关系的研究,开发出对耐药菌有效的酮内酯类药物,如泰利霉素等。本文对酮内酯类药物的开发、市场机遇等情况作一介绍。

银杏叶中黄酮和萜类内酯分离工艺条件优化

用闪式硅胶柱层析分离纯化银杏叶中有效成分黄酮醇苷和萜类内酯工艺条件的优选。用不同极性溶剂(乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙醇)对加样品后的闪式硅胶层析柱进行洗脱,收集洗脱液,采用高效液相色谱法分别测定每份洗脱液中黄酮醇苷和萜类内酯的含量,从而筛选出应用闪式硅胶柱层析时,最佳的洗脱液种类和用量为:萜类内酯用3倍床体积的乙酸乙酯洗脱,黄酮醇苷用4倍床体积的丙酮洗脱即得。

酮内酯类抗生素的研究进展（下）

在此基础上通过6—O-丙烯基13与各种芳基卤反应，合成了一系列(3-芳基取代)丙-2-烯-衍生物14。13通过反应得到系列6—O-取代丙胺衍生物15。其中3-喹啉基取代物14显示出与红霉素具有相当的抗菌活性。并且显示改善了对各种红霉素耐药菌的抗菌活性。

新颖酮内酯类抗生素特利霉素及其临床特性

社区获得性呼吸道感染作为一类常见疾病．它们通常涉及到肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他摩拉克氏菌三种病原体，其中肺炎链球菌引致感染一般最为严重。

酮基大环内酯类抗生素的研究进展

第三代酮基大环内酯类红霉素衍生物 (Ketolides)具有较高的抗菌活性和显著的抑制呼吸道耐药菌株活性。文章综述了近年有关酮基大环内酯结构改造方面的新进展 ,重点介绍了若干具有优越抗菌活性的新化合物实体、它们的结构特点、药理活性 (包括药代动力学与药效学 )以及与靶点的作用机制。

大环内酯类抗生素的研究新进展

大环内酯类抗生素在呼吸道感染的治疗上起着十分重要的作用。目前上市的治疗呼吸道感染的药物都存在着不同程度的局限性,故随着新耐药菌的不断出现,研制出新型大环内酯类抗生素迫在眉睫。近年来大环内酯类抗生素的研究重点主要集中在通过对高活性化合物进行结构修饰、改善药学活性及改变剂型、提高生物利用度等几个方面。本文就近10年来大环内酯类抗生素研究上的新进展作一简要综述,包括新型大环内酯类抗生素——酮内酯类、2001年上市的泰利霉素及各候选药物:可利霉素、cethromycin、solithromycin和modithromycin。其中solithromycin为第四代大环内酯类即氟酮内酯类抗生素,modithromycin为双环内酯类抗生素。

肠球菌属耐药机制与新抗菌药物研究进展

肠球菌属细菌为条件致病菌,可以引起人体多种组织脏器的严重感染.近年来肠球菌属细菌所致感染有不断增加的趋势,己成为医院感染的重要致病菌.

新型抗生素泰利霉素

泰利霉素是大环内酯 林可酰胺 链阳霉素B新家族中的第一个抗菌药物 ,属酮内酯类抗生素 ,具有广谱抗菌活性和较低的选择性耐药性 ,以及与其他酮内酯类抗生素的交叉耐药性。