靶向Cullin-RING E3泛素连接酶的抗肿瘤策略及相关药物研发进展

Cullin-RING E3泛素连接酶(CRL)是泛素-蛋白酶体系统的重要组分,参与催化蛋白质的泛素化,促进随后的蛋白质降解,从而影响细胞周期、细胞凋亡、DNA复制、信号转导等多种细胞生理活动,且在多种肿瘤细胞中异常活化。以MLN4924为代表的拟素化抑制剂的成功研发有力地证实了CRL是可行的抗肿瘤靶点,具有很好的药物研发潜力。近年来,不断有新的研究通过高通量筛选、基于计算机辅助的虚拟筛选或基于结构的药物设计技术寻找特异的CRL抑制剂,但由于CRL复合物具有多种亚单位,呈蛋白-蛋白相互作用和多变的蛋白构象,缺乏典型的小分子药物结合位点等特性,其相关药物研发仍面临巨大挑战。截至目前,CRL小分子抑制剂主要以研究最为透彻的SCF泛素连接酶复合体的底物识别亚基F-box蛋白家族为靶点。此外,也发现数个通过靶向UBE2M-DCN1相互作用,特异性阻断CRL3/CRL1拟素化,从而抑制CRL3/CRL1泛素连接酶活性的小分子化合物。另一方面,也有CRL激动剂的报道,主要见于植物生长素吲哚乙酸和免疫调节性酰亚胺类药物。此外,靶蛋白水解嵌合体(PROTAC)是一项靶向蛋白-蛋白相互作用的新技术,其通过特异性小分子抑制剂链接一个CRL E3泛素连接酶来精确降解特定促癌靶蛋白,已成为近年来利用E3泛素连接酶设计抗肿瘤靶向药物的热点。

AMPK激活对大鼠心肌细胞蛋白降解的影响

目的探讨单磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)对体外培养心肌细胞蛋白降解的影响。方法分离培养新生Spra-gue-Dawley大鼠心肌细胞,用AMPK特异性激动剂5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-D-呋喃核糖苷(AICAR)(2.0mmol/L)、抑制剂Compound C(0.5mmol/L)干预,按干预方式分为:对照组、AICAR组、Compound C组及AICAR+Compound C组。Westernblot检测心肌细胞AMPK、p-AMPK蛋白的表达水平;高效液相色谱法检测细胞培养基中3-甲基组氨酸(3-MH)的浓度。结果各组心肌细胞总AMPK蛋白水平没有明显变化,AICAR可上调心肌细胞p-AMPK蛋白水平,Compound C下调心肌细胞p-AMPK蛋白水平,并抑制AICAR对p-AMPK蛋白的上调作用。AMPK激活后心肌细胞3-MH释放增加,而AMPK活性受到抑制后,3-MH释放减少。结论 AMPK激活能促进心肌细胞的蛋白降解。

硫酸镍催化硬脂酸甘油酯的合成工艺研究

为解决药用辅料硬脂酸甘油酯的工业化大生产,以硬脂酸和甘油为原料,硫酸镍为酯化催化剂,对物料当量比、酯化时间、酯化温度、和催化剂用量等因素进行了充分研究,成功生产出药用级硬脂酸甘油酯;最终产品酯化率达到95%以上。并且该方法绿色无污染,产品收率高,所得产品质量高符合药用要求,该工艺是一种优良的大生产工艺。