儿童期17α-羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症的临床及遗传学特征

目的探讨17α-羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症(17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency,17OHD)在儿童期的临床及遗传学特征。方法回顾性分析2016年1月至2022年12月在郑州大学附属儿童医院确诊的4例17OHD患儿的临床表现、实验室及影像学检查结果、基因突变特点,并结合文献进行汇总分析。结果4例患儿确诊时,年龄为11月21天至10岁6月;染色体核型均为46,XY;社会性别为男性1例,女性3例;主诉为阴茎短小1例、腹股沟肿块1例、高血压2级2例;彩超检查分别在阴囊、腹股沟、腹股沟内环口发现睾丸3例。4例患儿8点皮质醇、睾酮、雄烯二酮水平均降低,促肾上腺皮质激素、孕酮、促黄体生成素、卵泡刺激素水平均升高,17羟孕酮均正常。3例患儿血钾轻度减低(3.44~3.48 mmol/L)。CYP17A1纯合突变1例,复合杂合突变3例,其中c.563 A>G和c.436+1G>T为未报道过的新突变位点,3例均存在c.985_987delinsAA变异;4例均接受口服氢化可的松治疗。结论外生殖器异常、腹股沟/阴唇包块及高血压是46,XY的17OHD儿童期的主要表现,早期规范治疗可减少并发症,CYP17A1 c.985_987delinsAA变异可能为我国17OHD患儿的热点变异。

延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤的临床病理分析

目的探讨延胡索酸水合酶(FH)缺陷型子宫平滑肌瘤的临床及组织病理学特征、免疫组织化学特点、诊断及鉴别诊断情况。方法选取2019年1月至2023年9月于首都医科大学附属北京妇产医院就诊的FH缺陷型子宫平滑肌瘤患者66例,收集其临床资料,对所有病例进行FH及2-琥珀酸-半胱氨酸(2SC)免疫组织化学检测,同时分析其临床特征、组织病理学特征、免疫组织化学特点以及分子遗传学检测结果。同时对国内外报道的FH缺陷型子宫平滑肌瘤病例进行文献复习。结果66例患者年龄25~60岁,中位年龄38岁。手术方式包括40例(60.6%)进行子宫肌瘤剔除术,12例(18.2%)进行子宫肌瘤旋切术,14例(21.2%)进行子宫全切术。肿瘤最大径0.7~9.5 cm,65.2%(43/66)为多发性结节。镜下观察到64例表现出鹿角样的血管,58例可见局限或弥漫分布的奇异核细胞,60例出现间质疏松水肿、呈“肺泡样”改变,64例核仁明显、伴核周空晕,65例细胞胞质嗜酸性红染、可见嗜酸性小体,仅1例可见血管外皮瘤样改变;其中1例为起源于FH缺陷型子宫平滑肌瘤的子宫平滑肌肉瘤,核分裂象达11个/10HPF,其余65例核分裂象为(0~6)个/10HPF。大体观察切面大多数为灰白质韧,部分切面呈灰黄色,部分切面有胶冻感。免疫组织化学染色66例肿瘤FH表达均缺失,59例2SC呈强阳性表达(另7例为院外会诊病例,未加做免疫组织化学2SC染色)。15例于外院进行分子遗传学检测,结果显示4例出现体系突变,1例出现胚系突变。随访至2024年4月,患者均健在,且经复查后未出现转移。结论FH缺陷型子宫平滑肌瘤往往具有比较独特的组织学形态,但对于形态学不典型的患者,FH联合2SC的免疫指标组合有助于提高诊断率,必要时仍需结合临床特征以及FH基因突变检测。

琥珀酸脱氢酶缺陷型胃肠道间质瘤1例并文献复习

琥珀酸脱氢酶(SDH)缺陷型胃肠道间质瘤(GIST)是一组独特的GIST,患者以中青年女性居多,临床表现无特异性。组织病理学特征以上皮细胞型为主,生长方式多呈丛状或多结节方式生长。诊断依赖于病理免疫组织化学SDHB阴性或弱阳性。手术切除仍然是可切除的SDH缺陷型GIST的首选治疗,传统靶向治疗疗效有限。本文介绍1例31岁的女性SDH缺陷型GIST病例,该患者因体检发现腹腔巨大占位,而后顺利进行手术切除,病理提示SDH缺陷型GIST,术后7个月复发,未治疗,规律随访,目前病灶仍稳定。此外,本文还进行了文献复习,以了解SDH缺陷型GIST的临床表现和病理特征,以便及时诊断和管理SDH缺陷型GIST。

子宫延胡索酸水合酶缺陷型平滑肌瘤19例临床病理特征分析

目的分析子宫延胡索酸水合酶(FH)缺陷型平滑肌瘤(FH-dL)的临床病理特征。方法收集2021年1月至2022年12月绍兴市妇幼保健院接受手术治疗的子宫平滑肌肿瘤患者2489例,类似FH-dL镜下形态者90例,其中FH免疫组化阴性者补充S-(2-琥珀酸)-半胱氨酸(2SC)检测,筛出19例FH-dL,并与同期71例FH阳性的非延胡索酸水合酶缺陷型(FH-d)平滑肌肿瘤的临床病理特征进行比较。结果19例FH-dL发病年龄为(33.3±6.0)岁;均为多发性;肿瘤最大径(7.1±1.7)cm;7例(36.8%)术后复发;随访期内肾脏未见异常影像。FH-dL组患者发病年龄低于非FH-d组,出现月经改变为主的临床表现、既往多次(≥2次)子宫肌瘤剔除史均高于非FH-d组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。FH-dL组患者高频出现Ⅰ型奇异核、嗜酸性核仁伴核周空晕、鹿角样薄壁血管、胞质嗜酸性包涵体和细胞链环状排列;两组患者上述指标比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。FH-dL的免疫表型呈FH阴性和2SC阳性,表达模式与镜下典型形态密切相关。结论FH-dL通常伴≥3个典型形态学特征;以形态学为基础设立一个较低阈值扩大筛查范围并结合免疫组化特征性表达模式,将进一步提高FH-dL检出率和准确性,从而更有效地筛查遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征。

延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌临床病理分析并文献复习

目的探讨延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌(FH-RCC)的临床病理特征。方法分析8例FH-RCC患者的临床资料、病理组织学特征、免疫组化表达及随访情况,并复习相关文献。结果男性3例,女性5例,年龄27~64岁,平均年龄38岁。大多无明显临床症状,有3例已出现远处转移。5例患者有子宫或皮肤平滑肌瘤切除史。大体检查肿瘤位于单侧或双侧,左肾为主,最大径为2.0~11.0 cm,切面呈囊实性或实性。镜下组织形态多样,以乳头状及管囊状结构为主,细胞异型性明显,可见嗜酸性大核仁。免疫组化显示FH阴性(6/8),2例灶状弱阳性;2SC阳性(8/8);TFE-3阴性(7/8),1例部分弱阳性。治疗以根治性肾切除为主,随访6~86个月,2例患者死亡,生存期分别为6个月、33个月。结论FH-RCC常具有侵袭性,易转移,预后较差。组织形态学多样,需与多种肾脏肿瘤鉴别,嗜酸性病毒包涵体样大核仁是其重要组织学特征,免疫组化染色FH阴性及2SC阳性联合检测有助于诊断。

延胡索酸水合酶缺陷型肾癌12例诊治分析

目的总结并分析延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌(FH-RCC)的临床资料,提高对其诊断、治疗及预后的认知。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院2019年3月—2021年12月收治的12例FH-RCC患者的一般临床资料,总结分析患者的影像学、病理学、基因检测、手术治疗和辅助治疗、随访结果等信息。结果12例FH-RCC均经病理或基因检测确诊,1例并发子宫肌瘤,3例并发肾囊肿。4例子宫肌瘤家族史,2例肾癌家族史。4例影像学呈囊实性不规则密度影,增强幅度为25.8 Hu。7例行基因检测,2例发生胚系和体系突变、1例胚系突变、1例体系突变、3例未判断胚系或体系突变。9例接受肾根治手术治疗,平均手术时间3.8 h,平均出血量625 mL。10例患者行免疫治疗以及靶向药物等全身治疗,7例为手术联合术后辅助治疗,1例酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗(TKI/ICI)具有良好效果。12例均获得随访资料,3例因肿瘤复发死亡、1例未见复发、8例见肿瘤影像学进展。结论FH-RCC是一种罕见且高度恶性的肾细胞癌分型,易发生转移。影像学可表现为囊实性占位,存在特征性FH免疫组化染色阴性,需基因检测确诊。TKI/ICI联合治疗方案有良好生存获益。

肾移植术后延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌1例并文献复习

目的探讨肾移植术后延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌的临床特征,提高该疾病的临床诊治水平。方法本研究为回顾性研究,选取2022年3月陆军特色医学中心泌尿外科经治的1例肾移植术后延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌患者作为研究对象,收集其临床资料,包括临床特点、治疗方案和预后,并复习国内外文献,针对该病例的特点进行分析和总结。结果患者女性,年龄52岁,20年前接受肾移植,诊断为右侧原肾肾癌伴远处转移,后接受减瘤性肾切除术,病理诊断为延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌(根据2022版WHO肾脏肿瘤分类的修正诊断)。术后予以靶向药物治疗后因血肌酐升高停药,病情进展。结论延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌进展快、预后差,诊断依赖免疫组化及基因检测。目前肾移植术后的肾癌缺乏有效的治疗手段,针对此类患者应选择个体化治疗方案。

多种羧化酶缺陷症基因突变研究进展

多种羧化酶缺陷症(MCD)是一种常染色体隐性遗传的先天遗传代谢性疾病。根据缺陷酶的不同,MCD分为生物素酶缺陷和全羧化酶合成酶缺陷两类。目前报道的生物素酶基因突变超过80余种,全羧化酶合成酶基因突变20多种。基因突变的研究对实现产前诊断和基因诊断,预测患儿的临床表型和治疗疗效评估具有非常重要的作用。现将国内外对以上两种MCD基因突变的研究进展简要综述。

10例17α羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症临床和遗传学研究

目的回顾10例17α羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症(17OHD)患者的资料,分析17OHD的临床特征和分子遗传学特点。方法收集患者临床、基础激素测定和影像学检查资料,对患者及其直系亲属的基因型采用PCR扩增产物直接测序方法明确;对于杂合突变,采用亚克隆方法进一步明确。结果10例患者均存在第二性征不发育、高血压、低血钾;基础激素测定示睾酮、雌二醇、17羟孕酮、皮质醇明显低于正常,而促性腺激素和促肾上腺皮质激素反馈性增高,双侧肾上腺增生。基因诊断共检测到5种基因型;替代和缺失的复合突变占80%;其中D487_F489del3个氨基酸的缺失累及到了4个家系7例患者(70%),共有45%的等位基因受累,是频率最高的突变。结论对于第二性征不发育的患者,应注意该病的鉴别诊断;D487_F489del是中国人的17OHD最常见的突变类型。

大肠杆菌BL21(DE3)磷酸转乙酰基酶缺陷变株的发酵研究

研究了E .coliBL2 1(DE3)及其磷酸转乙酰基酶 (PTA)缺陷变株FR5 5发酵过程中菌体生长和有机酸产生情况 ,并以肿瘤坏死因子 (TNF)为外源蛋白表达的模型考察了pta基因缺陷对外源蛋白表达的影响。在摇瓶培养条件下 ,pta变株TNF的表达水平比亲株提高了 2 3 %。在 5L发酵罐中进行了补料分批培养试验 ,在不限制比生长速率的条件下 pta变株能够以较长时间和较高比生长速率保持对数生长 ,最终达到 32 5 g(DCW ) /L的菌密度 ,TNF的总表达量达 2 8g/L ;而在相同条件下 ,以BL2 1(DE3)为受体菌的对照组最高菌密度为 19 5g(DCW ) /L ,TNF总表达量只有 0 84g/L。表明 pta变株对于提高工程菌外源蛋白的表达和实现高密度培养具有一定应用价值。分析了补料分批培养过程中发酵液有机酸组成和含量的动态变化情况 ,发现pta变株乙酸累积水平明显降低(为亲株乙酸累积水平的 42 % )的同时 ,其他几种有机酸 (丙酮酸、乳酸、琥珀酸 )的累积有显著增加的趋势 ,使发酵液中总有机酸浓度增加了 12 3% 。

鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷症尿液标志物的气相色谱-质谱法分析

目的探讨鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷症的4个尿液标志物,即乳酸、尿嘧啶、乳清酸和马尿酸的气相色谱-质谱法定性、定量分析方法。方法尿素酶分解尿标本中尿素,加入内标十七酸,蛋白质用乙醇变性并离心去除。上清液真空干燥后残余物以BSTFA/TMCS三甲基硅烷化,而后行气相色谱-质谱法分析。结果以上标志物在总离子流图上分离良好,并经质谱图定性。鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷症患儿治疗前尿液中乳酸、尿嘧啶和乳清酸水平明显增高,经苯甲酸钠等治疗后降至正常或者基本正常,同时伴随马尿酸大量经尿排泄。结论在鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷症患者的临床诊断和疗效评价方面,尿液标志物的GC-MS分析是一种有价值的工具。

1例17α-羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症的临床和分子遗传分析

目的通过对1例17α-羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症(17OHD)患者的临床特点和基因突变研究,初步探讨17OHD临床表现的基因分子机制。方法收集患者临床资料,提取患者外周血白细胞DNA,PCR扩增CYP17A1基因的8个外显子及内含子边界,测序确定CYP17A1基因的突变位点。结果患者临床表现及内分泌功能检查完全符合17OHD,PCR产物测序发现,CYP17A1基因第6外显子329位密码子发生了TAC→AA的纯合突变,引起Tyr329Lys错义突变及以后密码子的移码突变,并形成了一个只包含418个氨基酸的截短蛋白,从而使该蛋白完全缺乏17α-羟化酶和17,20碳链裂解酶活性。结论CYP17A1突变导致的P450 c17蛋白的结构改变是该17OHD患者临床表现的基因分子基础。

两例17α-羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症分子遗传学研究

目的从分子遗传学方面初步探讨两例17α-羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症(17OHD)患者的突变性质。方法用患者外周血白细胞DNA进行CYP17A1基因的8个外显子PCR扩增,并通过序列测定确定突变位置和性质。结果两患者均为CYP17A1基因突变的遗传复合体。病例1为Y329K,418X/P428L,病例2为Y329K,418X/P409R,Y329K,418X为插入缺失突变(TAC329AA),导致移码突变,在418位产生终止密码提前终止了蛋白质翻译。结论通过CYP17A1基因突变分析,确诊了两例17OHD患者。

婴幼儿红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷症:附290例临床分析

为探讨广东地区婴幼儿红细胞葡萄糖 -6 -磷酸脱氢酶 (G6PD)缺陷引起急性溶血性贫血的主要发病因素 ,以及与发病相关的G6PD基因突变类型 ,分析我院从1991年1月～1999年1月收治的G6PD缺陷引起急性溶血性贫血290例患儿临床资料 ,并对其中87例采用滤纸干血斑DNA直接扩增法和限制性内切酶分析技术进行G6PD基因型检测。结果发现 ,该病在广东地区发病高峰年龄以1个月～3岁为主 ,发病高峰季节为4月～7月 ,与本地区婴幼儿各种感染发生的高峰季节相接近。同时发现87例患儿中属于cDNA1376(G -T)及cDNA1388(G -A)的基因型分别占34.5%和32.2%。提示感染可能是本地区婴幼儿3岁内和每年4月～7月发生急性溶血发病高峰的主要因素 ;cDNA1376(G -T)及cDNA1388(G -A)

2例17α-羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症患者临床及遗传学分析

目的分析2例17α-羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症患者的临床特点和分子遗传学特征。方法收集2007年9月—2008年7月在河南省人民医院内分泌科治疗的2例患者临床、基础激素测定和影像学检查资料,对患者进行CYP17A1基因检测。结果 2例患者血压高于正常值,血钾低于正常值,第二性征发育不良。激素测定示血皮质醇水平低于正常,促肾上腺皮质激素反馈性增高;肾素活性受抑制;睾酮、雌二醇低于正常值,而促性腺激素增高。CT示双侧肾上腺增生。CYP17A1基因检测显示,2例患者基因第6外显子上发现c.1 045del和c.1 047C>A,329位密码子发生了TAC-AA纯合突变,引起Tyr329Lys错义突变及以后密码子的移码突变,并提前产生一个终止密码子(418TGA)。结论高血压伴低血钾患者同时存在性发育不良,应考虑17α-羟化酶缺陷症的可能,CYP17A1基因突变导致的P450c17蛋白的结构改变是17α-羟化酶缺陷症的分子基础。

17α羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症研究进展

17α羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症(17OHD)是先天性肾上腺增生的少见类型。临床主要表现为低肾素性高血压、低血钾,女性性幼稚、原发性闭经及男性假两性畸形。本文将就17OHD发生的病理生理和分子遗传学机制,以及部分少见类型的临床特点进行综述。

17α-羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症合并睾丸精原细胞肿瘤一例的临床和分子遗传学分析

目的通过1例17α-羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症(17-OHD)合并睾丸精原细胞瘤患者的临床及分子生物学研究,并结合文献复习该病的发病机理。方法患者21岁,社会性别女性,临床诊断17-OHD)。收集患者的临床资料、生化检查、影像学检查、病理结果。取患者外周血白细胞,提取基因组DNA,聚合酶链反应(PCR)扩增CYP17A1基因的8个外显子及其内含子的边界,并通过测序确定突变位点和性质。结果患者临床表现、实验室检查、内分泌功能试验、影像学检查、病理等符合17-OHD合并睾丸精原细胞肿瘤的诊断。CYP17A1基因序列分析发现该患者携带CPY17A1基因为复合杂合突变,分别为第8外显子缺失3个氨基酸(D487～F489)和第6外显子第329密码子TAC→AA,致成其后的移码突变,并提前产生一终止密码子(418TGA)。结论通过该患者临床诊治,使我们对该疾病的认识进一步加深;通过CYP17A1基因突变分析,从分子遗传学方面证实患者的诊断。

CYP17A1基因的复合杂合突变导致17α-羟化酶/17,20-碳链裂解酶缺陷症

目的通过1例17α-羟化酶/17,20-碳链裂解酶缺陷症(17-OHD)患者的临床特点和基因突变分析,探讨17-OHD的基因分子机制及突变对P450 c17蛋白功能的影响。方法收集患者临床资料,提取患者外周血白细胞DNA,PCR扩增CYP17A1基因的8个外显子及内含子边界,测序确定CYP17A1基因的突变位点,用突变位点保守性分析和计算机模拟P450 c17蛋白三维结构,分析突变对P450 c17蛋白功能的影响。结果患者临床表现及内分泌功能检查完全符合17-OHD特点,PCR产物和克隆测序发现,CYP17A1基因的一个等位基因的第2外显子125位密码子发生了CGA→CAA的突变,导致Arg125 Gln错义突变,另一个等位基因的第6外显子的第360和361密码子缺失G核苷酸及C转换为A核苷酸,导致Leu361Phe错义突变和以后的移码突变,形成一个只包含417个氨基酸的截短蛋白,该蛋白缺乏17α-羟化酶和17,20碳链裂解酶催化活性部位。通过P450 c17蛋白分子三维建模分析表明,121位色氨酸与血红素和125位精氨酸分别形成氢键,当125位精氨酸突变为谷氨酰胺时,121位色氨酸不能再与125位谷氨酰胺形成氢键,从而使P450 c17蛋白分子结构的稳定性受到影响,影响了其功能。结论通过CYP17A1基因突变分析,进一步从分子遗传学方面证实了患者的临床诊断,CYP17A1突变导致的P450 c17蛋白的结构改变是该17-OHD患者临床表现的基因分子基础。

ALDH5A1基因突变致琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症1例报告并文献复习

目的探讨ALDH5A1基因突变致琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症(SSADHD)的临床特征,基因突变及致病机制。方法回顾分析1例SSADHD患儿的临床资料和基因测序结果,并复习相关文献。结果患儿,女,3岁6个月,表现为反复发作的发作性肌张力障碍。头颅磁共振成像、视频脑电图、血液生化检查、血尿遗传代谢筛查均无异常。基因测序显示,ALDH5A1基因外显子区域有2处杂合突变,c.112G>A(p.A38T)(致病性尚不明确)、c.1529C>T(p.S510F)(已报道的致病突变);2处杂合突变分别来自其父母,为复合杂合突变,符合常染色体隐性遗传规律。确诊为ALDH5A1突变致SSADHD。检索到相关文献26篇,报道75种ALDH5A1突变,分别位于外显子1~11,涉及错义突变、缺失突变、插入突变、剪切突变和无义突变。结论 ALDH5A1基因突变与SSADHD发生密切相关,基因检测有助SSADHD确诊。

尿素酶预处理-气相色谱-质谱法诊断琥珀酸半醛脱氢酶缺陷病

本文探讨琥珀酸半醛脱氢酶 (succinicsemialdehydedehydrogenase ,SSADH)缺陷病各尿液标志物的气相色谱 质谱法 (GasChromatography MassSpectrometry,GC MS)分析特征。收集SSADH患儿的尿液标本 ,经去尿素、加内标 (正十七酸 )、除蛋白、真空干燥处理 ,残余物进行三甲基硅烷化衍生后进样行GC MS法分析。尿液中可检测到明显的 4 羟基丁酸、2 ,4 二羟基丁酸、3,4 二羟基丁酸和 4 ,5 二羟基己酸信号。在TIC图上 ,其绝对保留时间 (相对保留时间 )分别是 6 32min(0 4 34) ,7 80min(0 5 36 ) ,7 94min(0 5 4 6 ) ,8 80min ,8 90min(0 6 0 5 ,0 6 12 )。在质谱图上 ,其特征离子 (m z,TMS)分别是M 15 (2 33,2 ) ,M 15 (32 1,3) ,M 15 (32 1,3) ,M 15 (349,3)。GC MS法分离鉴定尿液代谢成分 ,可作为诊断该病的一种可靠手段。