新型酪氨酸激酶小分子抑制剂的三维药效团研究

通过CATALYST软件包得到了两类HER2抑制剂的三维药效团模型.尽管亚苄基丙二腈化合物和3-取代吲哚啉-2-酮系列化合物具有完全不同的骨架结构,但得到的药效团却具有共同的特性.这表明当这两类抑制剂和受体发生相互作用时,采用了相似的结合模式.共同的药效团模型包括一个氢键受体,一个氢键给体,一个脂肪类疏水团以及一个芳香类疏水团.根据药效团模型,我们还进行了三维构效关系的研究,结果表明得到的药效团模型具有很好的预测能力(线性回归系数R≈0.96).药效团模型对于研究酪氨酸激酶小分子抑制剂的结构与活性关系,以及评估和预测此类未知化合物活性具有重要的意义.

新型双向酪氨酸激酶抑制剂——拉帕替尼

拉帕替尼（lapatinib，商品名为Tykerb）是葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）研制的新型酪氨酸激酶抑制剂，2007年3月由美国FDA批准上市，适应症是与卡培他滨（capecitabine）联合用于治疗HER2过度表达的晚期或转移性乳腺癌。拉帕替尼分子式为C29H26ClFN4O4S（C7H803S）2H2O，分子量为943．5，结构式见图1。

酪氨酸激酶抑制剂的三维定量构效关系研究

利用柔性原子受体模型(FLARM)方法对一系列的异黄酮和喹诺酮衍生物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂进行了三维定量构效关系研究,得到了合理的构效关系模型.FLARM方法的计算结果还给出了虚拟的受体模型,该模型说明了抑制剂与受体之间可能的相互作用.由该虚拟受体模型得到的受体-配体相互作用与Novartis药效团模型比较类似.

酪氨酸激酶抑制剂STI571靶向治疗Bcr-Abl^+白血病研究

STI571是通过计算机辅助设计、人工合成的Abl激酶ATP结合位点竞争性抑制剂。体外试验证实:STI571高度选择性抑制Bcr-Abl、c-kit和PDGF受体酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活;选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞生长;诱导Bcr-Abl阳性细胞凋亡和分化;与IFN、DNR、Ara-C和HU有协同作用。对BCR-ABL基因转化小鼠有特异性的治疗作用。Ⅰ、Ⅱ期临床试验STI571治疗慢性期慢性粒细胞白血病(CML)效果显著,对CML急变和Ph^+急性白血病也有一定的疗效。白血病细胞对STI571体外耐药与靶基因扩增导致Bcr-Abl蛋白的过度表达有关,与P糖蛋白(Pgp)的过度表达也有关。体内耐药的机制与酸性糖蛋白(AGP)增加有关。

厄洛替尼治疗非小细胞肺癌脑转移的机制、现状与展望

非小细胞肺癌（non—small cell lung cancer，NSCLC）的治疗近几年有了一定的进展，以铂类为基础的化疗方案作为一线治疗的有效率为25％．30％，中位生存期9个月，2年生存率20％，且易产生耐药性，限制了治疗方案的选择。以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）为靶点的分子靶向药物EGFR酷氨酸激酶抑制剂Gefitinib和Erlotinib对既往化疗失败的晚期NSCLC患者仍是一类可供选择的有效药物。

表皮生长因子及染料木黄酮对垂体瘤细胞增殖的调节

12例垂体瘤做原代细胞培养 ,检测了表皮生长因子 ( EGF)及染料木黄酮 ( Genistein)对肿瘤细胞 3H- Td R掺入率及酪氨酸激酶产物表达的影响。研究表明 EGF使大部分功能性腺瘤及所有非功能性腺瘤细胞的 3H- Td R掺入率明显增加 ,酪氨酸激酶活性增强 ,而 Genistein能抑制 EGF的作用使所有瘤细胞的 3H- Td R掺入率下降。提示表皮生长因子对垂体瘤细胞有明显的增殖刺激作用 ;Genistein能消除表皮生长因子的细胞增殖刺激作用 ,抑制肿瘤细胞增生 ,对垂体瘤治疗有重大意义。

EGFR敏感突变ⅠA期浸润性肺腺癌术后辅助靶向治疗预后分析

目的分析ⅠA期浸润性肺腺癌切除术后EGFR敏感突变辅助性靶向治疗的疗效与安全性。方法选择2016年1月至2022年2月我院收治的肺腺癌患者82例,采用倾向性得分匹配(PSM)分为观察组34例,对照组34例,观察组肿瘤复发、转移前行EGFR⁃TKIs治疗,允许术后化疗。对照组复发前未行EGFR⁃TKIs治疗或仅接受化疗。分析临床特征、术后治疗方案、疗效、中位无病生存期(DFS)及安全性。结果观察组中位随访时间为22.43个月(8.57~56.39),对照组为22.16个月(7.14~51.00)。观察组复发3例(8.8%)、对照组复发10例(29.4%)。2年与3年DFS率观察组和对照组分别为97%vs.71%、89%vs.71%。观察组中位DFS未达到,对照组中位DFS为44.50个月(95%CI 24.51~64.49,P=0.014),HR=0.22(95%CI 0.06~0.81,P=0.023),术后EGFR⁃TKIs治疗复发风险降低78.0%。44.1%的患者出现靶向药物相关不良反应,主要的不良反应包括皮疹、肝功能异常,大部分患者可耐受。结论EGFR敏感突变ⅠA期浸润性肺腺癌患者术后辅以EGFR⁃TKIs治疗能延长DFS,降低复发风险。