酸敏感离子通道抑制剂的研究进展

酸敏感离子通道(ASICs)是一类由胞外H+激活的阳离子通道。已发现的6个ASICs亚基在触觉、痛觉、酸味觉以及学习记忆中有重要的生理作用,同时,它们参与某些病理反应,可以被神经肽、温度、金属离子以及缺血诱导产生的一些活性物质所调控。基于其病理作用,ASICs抑制剂的研发成为药物化学研究的热点之一。本文综述了近年来对ASICs的结构、生理和病理作用及几类ASICs抑制剂的最新研究进展,并进行了展望。

EGFR单抗及小分子酪氨酸激酶抑制剂联合放疗对非小细胞肺癌细胞放疗敏感性的影响

目的探讨表皮生长因子受体(EGFR)单抗及EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)联合放疗对非小细胞肺癌(NSCLC)细胞放疗敏感性的影响,并分析其作用机制。方法将83例非小细胞肺癌患者作为研究对象,按照随机数字表法分为对照组41和观察组42例。对照组给予EGFR-TKI联合放疗,观察组在对照组治疗基础上给予EGFR单抗治疗,比较2组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群水平(CD4^(+)、CD8^(+)、CD4^(+)/CD8^(+))、血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、癌胚抗原(CEA)水平,不良反应,NSCLC细胞放疗敏感性及平均无疾病进展生存时间。结果治疗8周后,对照组CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)水平较治疗前明显下降,观察组CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)水平显著高于对照组(P<0.05)。治疗8周后,2组血清MMP-9、CEA水平均显著下降(P<0.05),且观察组血清MMP-9、CEA水平均低于对照组(P<0.05)。观察组不良反应发生率与对照组无显著差异(P>0.05),放疗敏感性、平均无疾病进展生存时间均高于对照组(P<0.05)。结论EGFR单抗与EGFR-TKI具有协同作用,联合放疗可增强NSCLC细胞放疗敏感性,提高疗效。

非小细胞肺癌EGFR基因少见突变P733L对第1代和第3代EGFR-TKI敏感性的研究

目的:探讨表皮生长因子受体(EGFR)基因少见突变P733L对第1代和第3代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的敏感性。方法:通过四唑盐比色法和平板克隆实验分析EGFR L858R和P733L肺癌细胞对第1代和第3代EGFR-TKI的敏感性;通过Transwell实验分析第1代和第3代EGFR-TKI对EGFR L858R和P733L肺癌细胞迁移的抑制作用;通过检测凋亡蛋白分析第1代和第3代EGFR-TKI促进EGFR L858R和P733L肺癌细胞凋亡的作用。结果:第1代和第3代EGFR-TKI对EGFR L858R和P733L细胞的增殖、克隆形成和细胞迁移都有抑制作用。与EGFR野生型肺癌细胞相比,第1代和第3代EGFR-TKI处理后,EGFR L858R和P733L细胞的EGFR激酶活性受到抑制,细胞凋亡明显增加。结论:EGFR P733L突变细胞对第1代和第3代EGFR-TKI的敏感性与EGFR L858R突变细胞的敏感性相似,本研究为EGFR基因少见突变从EGFR-TKI治疗中获益提供了实验证据。

半胱氨酸蛋白酶抑制剂C在结核性胸腔积液的表达及诊断价值

目的探讨胸水与血清中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cys C）在结核性胸膜炎诊断中的临床价值。方法随机抽取2014年邯郸市传染病医院收治的结核性胸膜炎患者116例（结核组）,肝性胸水50例（对照组）,对胸水和血清中的Cys C、腺苷脱氨酶（ADA）进行测量,分别计算胸水与血清中含量的比值。结果 1两组中胸水腺苷脱氨酶（PADA）、血清腺苷脱氨酶（SADA）、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（SCys C）、胸水与血清中的Cys C比值（PCys C/SCys C）和胸水与血清中的ADA比值（PADA/SADA）相比,差异具有统计学意义（P〈0.01）。2在结核组中,以PADA/SADA〉2为诊断依据,作出ROC曲线。根据ROC曲线＂敏感度＋特异度＂取最大值原则,确立PCys C/SCys C和PCys C的临界值为2.84和1.71μmol/L。PCys C/SCys C曲线下面积为0.865,95%可信区间0.692~1.000;PCys C曲线下面积为0.735,95%可信区间0.528~0.965。3在结核性胸腔积液中PCys C/SCys C的敏感度（60.3%）和准确度（80.2%）,高于PCys C的敏感度（44.9%）和准确度（72.4%）。结论 PCys C/SCys C在结核性胸腔积液中表达优于PCys C,由此可见PCys C/SCys C可以做为诊断结核性胸膜炎一个指标应用于临床。

酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察

目的分析酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗晚期非小细胞肺癌的疗效,并以循环肿瘤细胞(circulatingtumorcell,CTC)作为观察EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌敏感性的指标。方法 220例晚期非小细胞肺癌患者,给予EGFR-TKI治疗。抽取肘正中静脉血,经流式细胞术检查法记录CTC水平;根据治疗前患者CTC水平高低分为低表达组和高表达组,根据治疗是否有效分为有效组和无效组;统计低表达组与高表达组治疗有效率、病情控制率、1年、3年生存率及平均总生存时间、无进展生存时间;比较有效组、无效组治疗前、治疗1个疗程CTC水平及治疗前后CTC水平差值。结果 220例患者中病情控制率为68. 18%,治疗总有效率为24. 09%;低表达组治疗有效率(33. 68%)、病情控制率(73. 68%)均较高表达组(18. 62%、54. 76%)高。有效组总生存期、无进展生存期较无效组长,有效组1年生存率(20. 75%)较无效组高,治疗前、治疗1个月疗程后有效组CTC水平均低于无效组,治疗前后CTC差值较无效组大(P均<0. 05)。结论酪氨酸激酶抑制剂对部分晚期非小细胞肺癌的治疗效果与患者CTC水平相关,在CTC低表达患者中其有显著疗效,能延长患者生存期。

IGF-1R抑制剂OSI-906对鼻咽癌细胞SUNE-1放射增敏作用的研究

目的:探讨酪氨酸激酶抑制剂(TKI)OSI-906对鼻咽癌SUNE-1细胞放疗增敏的作用机制。方法:MTT检测OSI-906对SUNE-1细胞增殖的影响;Western blot检测X线照射(IR)、OSI-906对IGF-1R/AKT和IGF-1R/ERK信号通路的影响;流式细胞仪检测OSI-906对细胞周期的影响;细胞克隆形成实验分析OSI-906对X线照射敏感性的作用;激光共聚焦观察OSI-906对X线照射SUNE-1细胞DNA断裂的影响。结果:OSI-906明显抑制SUNE-1细胞增殖;IR可以激活IGF-1R/AKT和IGF-1R/ERK信号通路,而OSI-906可以抑制IGF-1R/AKT和PI3K/ERK信号通路激活;细胞周期分析显示,OSI-906可以增加细胞G2/M期比例;克隆形成实验提示OSI-906提高IR对细胞的放射敏感性;焦点成型实验提示OSI-906增加X线照射细胞的γ-H2AX焦点数。结论:OSI-906增加鼻咽癌细胞放疗敏感性,其机制可能与抑制PI3K/AKT和Ras/MAPK细胞增殖信号通路激活,改变细胞周期,诱导基因组不稳定性有关。

环氧合酶1抑制剂对大鼠术后机械痛敏及ASIC3表达的影响

目的观察环氧合酶(COX)1抑制剂对术后痛大鼠机械痛敏及背根神经节(DRG)酸敏感离子通道3(ASIC3)表达的影响,探讨ASIC3在术后急性疼痛中的作用。方法 SPF级雄性SD大鼠48只,其中18只按Brennan法建立术后痛模型,随机均分为二甲基亚砜(DMSO)+SC560组(S组)、DMSO组(D组)和对照组(C组)。其中S组和D组造模前分别鞘内给予用10μl DMSO溶解后的SC560 100μg和单纯DMSO 10μl,C组不作处理。于术后2、4、12、24、48h测定三组大鼠机械痛阈(MWT),观察最痛时点。另30只大鼠随机均分为相同三组,采用Western blotting法测定最痛时间点三组大鼠L3～L5 DRG ASIC3表达水平。结果 D组和C组大鼠术后各时点MWT差异无统计学意义。C组大鼠术后24h MWT明显低于其他时间点(P<0.05)。术后24hS组大鼠MWT明显高于C组和D组(P<0.05),DRG ASIC3蛋白表达灰度值明显低于C组和D组(P<0.01)。C组和D组大鼠MWT和ASIC3蛋白表达灰度值差异无统计学意义。结论术后24h大鼠机械痛敏最强,DRG ASIC3表达增高。给予SC560可抑制ASIC3表达,减轻痛敏。

细菌细胞壁合成抑制剂的作用与筛选

细菌细胞含有细胞壁,人和动物的细胞没有细胞壁,做对细菌细胞壁,的生物合成有专一抑制作用的抗生素,对人与动物细胞基本上不起作用,以致于不显示或较少显示毒性。这种高效低毒的抗生素是人们追求的目标,长期以来为研究人员所重视。现在,大家已经了解细菌细胞壁的结构与部分细胞壁合成抑制剂的作用机制,在此基础上,人们设计了一些细胞壁抑制剂筛选模型,以便寻找新的细菌细胞壁合成抑制剂。

钠离子通道疾病及其抑制剂生物学功能研究进展

电压门控型钠离子通道(Voltage-gated sodium channel,VGSC)广泛分布于兴奋性细胞,是电信号扩大和传导的主要介质,在神经细胞以及心肌细胞兴奋传导等方面发挥重要作用。钠离子通道结构和功能的异常会改变细胞的兴奋性,从而导致多种疾病的发生,如神经性疼痛、癫痫,以及心律失常等。目前临床上多采用钠离子通道抑制剂治疗上述疾病。近些年,研究人员陆续从动物的毒液中分离纯化出具有调控钠离子通道功能的神经毒素。这些神经毒素多为化合物或小分子多肽。现已有医药研发公司将这些天然的神经毒素进行定向设计改造成钠离子通道靶向药物用于临床疾病的治疗。此外,来源于七鳃鳗Lampetra japonica口腔腺的富含半胱氨酸分泌蛋白(Cysteine-rich buccal gland protein,CRBGP)也首次被证明能够抑制海马神经元和背根神经元的钠离子电流。以下针对钠离子通道疾病及其抑制剂生物学功能的最新研究进展进行分析归纳。

2013～2017年中国大陆流行的A(H3N2)亚型流感病毒对神经氨酸酶抑制剂的敏感性分析

为了解我国大陆流行的A(H3N2)亚型流感病毒对神经氨酸酶抑制剂的敏感性,本文对2013年至2017年分离自30个省(自治区/直辖市)的4907株流感病毒进行了生物学耐药检测。4907株A(H3N2)亚型流感毒株均对Oseltamivir敏感,检测到7株(0.14%)对Zanamivir敏感性降低的毒株,其中2014年6株,检测的IC50值与参考IC50值(0.28nM)相比有24.03～49.21倍升高,序列分析发现6株毒株在NA基因上均有Q136K的变异;2017年1株,在NA基因上有Q136Q/K的混合变异,检测的IC50值与参考IC50值(0.31nM)相比有10.90倍的升高。上述检测毒株均来自MDCK细胞病毒分离培养物,由于未获得原始呼吸道咽拭子样本的序列,尚不能排除是细胞传代导致的Q136K位点突变。因此,上述监测数据表明2013～2017年我国大陆流行的A(H3N2)亚型流感毒株对神经氨酸酶抑制剂依然敏感,本研究为临床抗流感病毒药物的使用提供了科学依据。

2014-2015监测年度中国B型流感病毒对神经氨酸酶抑制剂的敏感性

目的：分析2014—2015流感监测年度我国B型流感病毒对神经氨酸酶抑制剂的药物敏感性。方法选择本监测年度中国分离的1386株B型流感病毒,进行生物学耐药检测,检测病毒对奥司他韦和扎那米韦的药物敏感性。结果在检测的1386株B型流感病毒中,94株Victoria系病毒均为奥司他韦及扎那米韦的敏感株。1292株Yamagata系病毒中,有1株病毒只对奥司他韦敏感性降低,其NA基因存在I221T位点突变；有10株病毒仅对扎那米韦敏感性降低,此10株病毒中有4株病毒NA基因存在D197N氨基酸位点突变；有3株病毒对2种药物的敏感性均降低,此3株病毒的NA基因均具有D197N位点突变；另有1株病毒对奥司他韦敏感性降低,同时又对扎那米韦敏感性高度降低,其NA基因具有A245T位点突变。结论2014—2015流感监测年度我国B型流感病毒中绝大多数病毒对神经氨酸酶抑制剂敏感,临床上可继续使用此类药物对流感患者进行治疗。应持续进行耐药性监测,密切关注B型流感病毒D197N位点突变情况,及时发现耐药病毒。

丹红注射液延迟缺氧性呼吸抑制的发生及其机制

目的:探讨丹红注射液对缺氧性呼吸抑制的作用及其相关机制。方法:记录膈肌肌电观察缺氧后呼吸的变化,通过免疫组化的方法检测缺氧大鼠脑干酸敏感离子通道1a(ASIC1a)的表达。结果:大鼠对缺氧的呼吸反应为先兴奋后抑制。缺氧后30 min,单纯缺氧组大鼠呼吸较缺氧前表现为明显的抑制(P<0.05),而缺氧加丹红保护组大鼠呼吸依然兴奋(P<0.05),尚未表现出明显的抑制。大鼠脑干ASIC1a的表达主要在孤束核和斜方体核,缺氧后大鼠ASIC1a的表达较对照组明显增加(P<0.05),但缺氧加丹红保护组大鼠ASIC1a的表达较单纯缺氧组明显减少(P<0.05)。结论:丹红注射液能明显延迟缺氧后呼吸抑制的发生,在缺氧性呼吸抑制时保护机体。ASIC1a可能参与了这一过程。

非小细胞肺癌中EGFR突变与EGFR-TKI临床敏感性及耐药性之间的相关性研究

目的探讨非小细胞肺癌中EGFR突变与EGFR-TKI临床敏感性及耐药性之间的相关性。方法选取2017年6月至2018年5月在河南省细胞医院胸外科确诊的非小细胞肺癌患者67例作为研究对象,均行病理组织检查确诊,取病灶组织采用荧光PCR法完成组织中EGFR突变测定,根据测定结果将患者分为EGFR突变组与非EGFR突变组。所有患者均给予表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗,连续治疗4周期;参考实体肿瘤疗效评价标准1.1版对两组患者疗效率进行评估;采用SPSS Pearson相关性分析软件对非小细胞肺癌中EGFR突变与EGFR-TKI临床敏感性及耐药性进行相关性分析。结果67例患者均完成病灶组织PCR检测,最终确定38例EGFR突变,突变率为56.72%。EGFR突变中排在前2位的分别为19del突变和L858R突变,分别占:44.74%和42.11%;单因素及多因素Logistic分析结果表明:非小细胞肺癌患者中EGFR突变率与年龄、性别及行为状态评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);非小细胞肺癌患者中EGFR突变率与TNM分期、肿瘤类型比较,差异统计学意义(P<0.05);EGFR突变组经EGFR-TKI治疗4周期后近期疗效率为73.68%,高于对照组44.83%(P<0.05);SPSS Pearson相关性分析及表明:非小细胞肺癌EGFR突变与EGFR-TKI临床敏感性呈正相关(P<0.05),非小细胞肺癌EGFR突变与EGFR-TKI耐药性呈负相关(P<0.05)。结论非小细胞肺癌中EGFR突变与EGFR-TKI临床敏感性及耐药性存在相关性,加强血浆EGFR基因突变检测能评估预后,指导临床治疗。

肿瘤微环境酸化下MDSCs通过ASICs促进TNF-α表达

为探讨肿瘤微环境酸化条件下髓源抑制细胞(MDSCs)中酸敏感离子通道(ASICs)与肿瘤坏死因子(TNF-α)表达之间的联系,用实时定量PCR方法检测了正常生理条件(pH 7.3)、酸性条件(pH 5.5)及加入ASICs抑制剂等不同处理后小鼠TNF-α表达含量的变化.结果表明:正常生理条件下,肿瘤组MDSCs中TNF-α的表达含量明显高于正常组,在酸化环境下其表达含量明显高于正常生理条件;加入ASICs非特异性抑制剂阿米洛利或双氯芬酸后,MDSCs中TNF-α表达含量明显受到抑制;加入ASICs亚基1抑制剂PcTx1后TNF-α含量明显降低,而加入布洛芬、ASICs亚基3抑制剂APETX2后,MDSCs中TNF-α表达含量无明显变化.故在肿瘤微环境酸化条件下,MDSCs通过ASICS亚基1促进MDSCs表达TNF-α.

APETx2及粪菌移植对母婴分离诱导肠易激综合征大鼠内脏敏感性的影响及机制

目的探讨粪菌移植对母婴分离诱导的肠易激综合征(IBS)大鼠内脏敏感性的影响并观察酸敏感离子通道3(ASIC3)抑制剂APETx2对其作用及可能机制。方法取SD孕鼠10只,待其生产后取仔鼠,采用母婴分离法构建IBS模型,收集建模成功的大鼠粪便制成粪菌液。18只健康雄性SD大鼠按照随机数字表法分为正常对照(Con)组、母婴分离(NMS)组、NMS+APETx2处理组,每组6只。NMS组、NMS+APETx2组均予以含有抗生素的鸡尾酒(ABX-water)连续灌胃5 d,构建伪无菌鼠模型,之后给予NMS大鼠粪菌液(1.6 mL/kg)灌胃;Con组给予等体积生理盐水灌胃,每天1次,连续灌胃5 d。灌胃结束后,NMS+APETx2组给予100μg/kg APETx2连续腹腔注射7 d,每天1次。采用墨汁推进实验测定肠道推进率,结直肠扩张刺激后评估内脏敏感性。免疫组化染色法检测结肠组织中ASIC3、c-kit蛋白表达。分离3组大鼠结肠cajal间质细胞(ICC),显微镜观察细胞形态学和数量变化。结果与Con组比较,NMS组肠道推进率减慢,腹部回撤反射(AWR)评分升高,内脏敏感性增加,结肠组织ASIC3、c-kit表达上调,ICC形态改变。与NMS组相比,NMS+APETx2组肠道推进率加快,AWR评分下降,内脏敏感性降低,结肠组织ASIC3、c-kit表达下调,ICC形态趋于正常,数量明显减少。结论 IBS粪菌移植可以诱导内脏高敏感发生和降低肠道传输速率,APETx2可改善其内脏敏感性和肠道传输速率,其机制可能与APETx2下调ASIC3表达、抑制与ICC相关的c-kit信号有关。

EGFR-TKIs治疗老年EGFR敏感突变型非小细胞肺癌患者临床效果的meta分析

目的:通过meta分析评价EGFR络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)在EGFR敏感突变型老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效。方法:计算机检索PubMed、Cochrane library、Embase、中国知网(CNKI)等数据库,全面搜集EGFRTKIs与化疗的随机临床对照试验(RCT),提取各RCT中年龄≥65岁和<65岁患者无进展生存时间(PFS)的风险比(HR)和95%可信区间(CI),荟萃亚组分析EGFR-TKIs在年龄≥65岁和<65岁的EGFR敏感突变型NSCLC患者中的临床疗效。结果:共纳入4个RCTs,包括1 036例患者,荟萃分析结果显示,EGFR敏感突变型晚期NSCLC患者经EGFR-TKIs治疗后,EGFR敏感突变型NSCLC接受EGFR-TKIs相比化疗可以延缓PFS(HR=0.32,95%CI:0.23~0.44;P<0.0001);亚组分析年龄≥65岁的老年患者PFS进展风险(HR=0.28)低于年龄<65岁患者(HR=0.34)。结论:EGFR-TKIs可以显著延缓EGFR敏感突变型晚期NSCLC患者的PFS,且在老年患者中表现出一定的优势,对此部分老年患者,EGFR-TKIs是较好的治疗选择之一。

基于基因数据集和分子对接技术的非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药/敏感相关核心基因筛选

目的基于基因数据集和分子对接技术筛选非小细胞肺癌表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)相关基因,并观察其对EGFR-TKIs药物(阿法替尼、奥斯替尼、厄洛替尼、吉非替尼)敏感性的影响。方法收集GEO数据库4个基因数据集中非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药细胞系、敏感细胞系的差异表达基因,获得共同差异表达基因。基于CellMiner数据库使用Pearson相关分析法分析共同差异表达基因与EGFR-TKIs半数抑制浓度(IC_(50))之间的相关性,初步筛选基因—药物对,采用分子对接的方法对基因—药物对进行筛选验证。结果4个基因数据集中EGFR-TKIs敏感细胞系共同的上调基因42个,共同的下调基因14个。初步筛选出符合标准的基因—药物对共16对,其中包含7个EGFR-TKIs相关基因,分别为脂多糖诱导肿瘤坏死因子(LITAF)、黏蛋白16(MUC16)、酪氨酸激酶受体2(ERBB2)、特异性雄激素调控基因116(C1orf116)、肌盲样蛋白3(MBNL3)、脾酪氨酸激酶(SYK)、四跨膜蛋白基因(TSPAN4),其中LITAF、MUC16、ERBB2、C1orf116、MBNL3、SYK表达与EGFR-TKIs的IC_(50)呈负相关关系(P均<0.05),TSPAN4表达与EGFR-TKIs的IC_(50)呈正相关关系(P均<0.05)。分子对接结果显示,16对基因—药物对中仅5对EGFR-TKIs关键成分与对应靶点具有良好的结合活性,分别为ERBB2-阿法替尼、ERBB2-奥斯替尼、ERBB2-厄洛替尼、MUC16-阿法替尼、MUC16-厄洛替尼、MUC16-吉非替尼。结论非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药/敏感相关的核心基因为MUC16、ERBB2,MUC16过表达能提高阿法替尼、厄洛替尼的敏感性,ERBB2过表达能提高阿法替尼、厄洛替尼、奥斯替尼的敏感性。

壮药扶正复方联合EGFR-TKIs治疗晚期EGFR敏感型突变非小细胞肺癌的疗效及对患者生活质量的影响

目的观察壮药扶正复方联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗晚期EGFR敏感型突变非小细胞肺癌(NSCLC)的效果及对患者生活质量的影响。方法将2018年9月-2019年7月广西国际壮医医院肿瘤科收治且符合纳入标准的NSCLC患者150例纳入研究,通过随机数字表法分为联合组和单一组各75例,联合组采用壮药扶正复方联合EGFR-TKIs治疗,单一组采用EGFR-TKIs治疗,比较2组患者治疗效果,治疗前后免疫指标、中医证候评分、生活质量评分、无进展生存期(PFS)及药物不良反应。结果2组患者客观缓解率(ORR)比较差异无统计学意义(57.33%vs.53.33%,χ^(2)=0.243,P=0.622);联合组患者疾病控制率(DCR)为88.00%,高于单一组的73.33%,差异有统计学意义(χ^(2)=5.172,P=0.023)。2组患者治疗4周后CD3+、CD4+及CD8+水平均高于治疗前,且联合组高于单一组,差异均有统计学意义(P<0.01)。2组患者治疗4周后中医证候评分均低于治疗前,总体健康状况、躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能及社会功能评分均高于治疗前,且联合组降低/升高幅度大于单一组,差异均有统计学意义(P<0.01)。随访15个月,联合组患者PFS长于单一组,差异有统计学意义(P<0.01)。联合组患者治疗期间各项不良反应发生率均低于单一组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论壮药扶正复方联合EGFR-TKIs治疗晚期EGFR敏感型突变NSCLC的效果较好,可提高患者免疫功能及生活质量,且可减少不良反应,具有重要的推广价值。