白藜芦醇衍生物作为新型LSD1/HDAC双靶点抑制剂的计算模拟研究

本研究选择前期设计出来的6个白藜芦醇衍生物LSD1抑制剂R1~R6,通过分子对接、分子动力学模拟、分子力学/广义玻恩表面积(MM/GBSA)等计算模拟方法探索了这些衍生物与HDAC8的相互作用模式以及结合自由能。以HDAC8的共晶配体CRA-A作为参考,结果显示,白藜芦醇衍生物R1~R6均能以双齿配位的形式与Zn^(2+)结合,与HDAC8有效结合。在分子动力学模拟的过程中,小分子的羟肟酸基团的两个氧原子始终与Zn^(2+)双齿配位,且6个白藜芦醇衍生物始终在HDAC8的疏水腔内。R1~R6与HDAC8的结合自由能计算结果表明,R1和R3与HDAC8的结合能力最强(分别为-200.00 kcal·mol^(-1)和-202.62 kcal·mol^(-1)),和其与LSD1的结合能力一致。其中,静电相互作用是主要的稳定因素。能量分解结果揭示ASP164、ASP253和HIS166是小分子与HDAC8结合过程中的关键氨基酸。

人参二醇衍生物抗肿瘤活性比较的初步结果

目的 :比较人参二醇衍生物和人参二醇的抗肿瘤活性 ,以寻找抗肿瘤活性更强的化合物。方法 :用细胞染色计数法比较人参二醇衍生物人参二醇 3β 琥珀酸酯 (Ⅰ)、3β ,12 β ,2 0 (R) 三羟基达玛烷 (Ⅱ)、3β ,12 β 二琥珀酸单酰氧基 2 0 (R) 羟基达玛烷 (Ⅲ)和人参二醇的抗肿瘤活性 ,所用癌株为S180肉瘤 ,Lewis肺癌 ,阳性对照为 5 氟尿嘧啶 ,阴性对照是含 5 %新生牛血清的RPMI16 4 0培养基。结果 :衍生物Ⅲ抗肿瘤活性最强 ;其次为Ⅰ;Ⅱ和人参二醇抗肿瘤活性最弱且两者活性相当。结论

紫杉醇衍生物的三维定量构效关系研究

利用比较分子力场分析 (Co MFA)方法对 98个紫杉醇衍生物的三维定量构效关系 (3D-QSAR)进行了分析 ,发现影响其活性的立体能与静电能之比为 61 .6/38.4 .进一步分析表明 ,C-1 3侧链基团的改变对其活性影响较大 ,尤其是 2 -OH对保持活性是至关重要的 ;而母环其它位置取代基的改变对活性影响较小 .该模型交叉验证 r2cv=0 .71 4 ,非交叉验证 r2 =0 .90 1 ;以此模型对验证组 1 0个化合物活性进行预测 ,r2pred=0 .81 2 ,表明模型具有很好的预测能力 。

聚乙二醇支载水溶性紫杉醇衍生物的合成

对聚乙二醇 (PEG)进行官能团化 ,依次引入丁二酸和氨基酸 ,制得含有两个羧基的聚乙二醇衍生物 (PEG- DA- AA) ,利用这两个羧基与紫杉醇 2 -羟基的酯化反应把紫杉醇支载到聚乙二醇骨架上 ,合成了一系列水溶性的紫杉醇衍生物 ,测定了衍生物中紫杉醇的含量 .

白藜芦醇衍生物改善2型糖尿病大鼠血糖及胰岛素抵抗作用的研究

目的探讨白藜芦醇衍生物BTM-0512对2型糖尿病大鼠血糖及胰岛素抵抗作用的影响。方法单次腹腔注射链脲佐菌素(STZ,35 mg.kg-1)结合高脂饮食建立2型糖尿病大鼠模型。糖尿病大鼠分为3组(模型组、BTM-0512低剂量组、BTM-0512高剂量组),药物灌胃3周。检测空腹血糖(FBG)、糖基化血红蛋白(Hb1AC)、空腹血清胰岛素(FIns)和口服糖耐量(OGTT);计算HOME.IR、胰岛素敏感指数(IAI)、胰岛素分泌指数(IS),以此评价胰岛素抵抗(IR)。结果BTM-0512能剂量依赖性降低2型糖尿病大鼠FBG和Hb1AC,改善HOME.IR和IAI,但对OGTT与IS没有影响。结论BTM-0512可以降低2型糖尿病大鼠血糖并改善IR。

海鞘醇衍生物SC002抗肿瘤相关分子机制的研究

目的:探讨海鞘醇衍生物002(简称SC002)抗肿瘤相关分子机制。方法:应用Western blot检测SC002作用于肿瘤细胞后,VEGF、P53、P21、Bcl-2等肿瘤相关信号分子表达水平的变化;进一步应用ELISA检测SC002对荷瘤小鼠血清中的VEGF和实体瘤组织中Caspase-3,8,9活性的影响。结果:SC002可明显诱导P53的表达,而降低BCL-2的表达,但对p21没有作用;SC002可降低荷瘤小鼠血清中VEGF的含量,同时对瘤体组织中VEGF蛋白表达水平也有抑制作用,但对Caspase-3,8,9的活性无明显影响。结论:SC002可通过激活抑癌基因p53,抑制抗凋亡基因Bcl-2和促血管生成因子VEGF等多种途径,发挥抗肿瘤的活性,这一发现将为SC002作为新型的抗肿瘤药物提供重要的实验依据。

酸酐酯化法制备人参二醇衍生物

目的设计合成人参二醇衍生物.方法对人参二醇皂苷3位-羟基基团进行结构改造,通过一系列的酰化反应制备其衍生物,并通过核磁对其结构进行鉴定.结果制备了6个人参二醇衍生物,其中5个化学物为新化合物.结论这些化合物简便易得,因而为得到大量同类衍生物供活性筛选奠定了基础,为三七的深入研究与开发提供了新途径.

二苄叉山梨醇衍生物对PP/OBC共混材料的影响

以均聚聚丙烯(PP)为原料,乙烯-辛烯嵌段共聚物(OBC)为增韧材料,二苄叉山梨醇衍生物(YS-688)为成核剂,采用双螺杆挤出和注塑成型方法制备PP/OBC共混材料,用DSC、WAXD和POM分析了YS-688对PP/OBC共混材料结晶性能、晶型和晶体形态的影响,测试了共混材料的力学性能。结果表明:随着YS-688含量的增加,PP/OBC共混材料的缺口冲击强度呈先上升后下降趋势,拉伸强度和弯曲强度有所提高;含3.0%YS-688母粒的PP/OBC共混材料,与纯PP相比,熔融温度降低了2.32℃,结晶温度提高了12.30℃,α晶型的衍射峰强度增大,PP球晶尺寸减小,缺口冲击强度提高了204.23%,韧性较大幅度提高。

p-甲基-哥纳三醇衍生物的合成及体外抑制肿瘤细胞活性

目的 寻找高效低毒的哥纳三醇类抗肿瘤化合物。方法 以α D 葡庚糖酸 δ 内酯为原料经 9步反应 ,合成了 18个 8 位取代的p 甲基 哥纳三醇衍生物 ,他们的结构经IR ,1 HNMR ,MS和元素分析证实。经MTT法筛选了对A2 780 ,HCT 8,Bel74 2 ,KB瘤株的抗肿瘤活性。结果 15个化合物 (7,8b～h ,9b～h)为新化合物。结论 体外对多种瘤株 (A2 780 ,HCT 8,Bel74 2 ,KB)均显示了不同强度的抑制活性。

水溶性紫杉醇衍生物PLT抗肿瘤活性的实验研究

目的:观察水溶性紫杉醇衍生物(Peg-Leu-Taxol,PLT)的抗肿瘤活性及机制。方法:以MTT还原法检测PLT对肿瘤细胞生长的抑制作用,以相差显微镜和荧光显微镜观察细胞形态学改变,免疫组化方法检测细胞生长相关基因p21^(wafl)表达。结果:PLT能明显抑制乳腺癌(MCF-7)、非小细胞肺癌(PG-49)和红白血病(K562)细胞的生长。细胞形态呈凋亡特征性改变,细胞皱缩,核染色质凝缩、碎裂、亮珠状浓染。细胞p21砌蛋白表达显著增高。结论:PLT具有明显的抗肿瘤活性,其诱导肿瘤细胞凋亡与p21^(wafl)基因表达上调有关。

氟烷磺酰氟/双氧水/碱/丙酮体系与苄醇衍生物的氧化反应

研究了氟烷磺酰氟/双氧水/氢氧化钠/丙酮体系与6个苄醇衍生物的氧化反应,其中氟烷磺酰氟包括HCF2CF2OCF2CF2SO2F,n-C4F9SO2F和n-C8F17SO2F.最优反应条件为n(苄醇衍生物)∶n(氟烷磺酰氟)∶n(双氧水)∶n(氢氧化钠)=1∶4∶8∶8,溶剂为丙酮,反应温度为20℃,反应时间为24 h.产物酮的收率为23%～92%.探讨了该氧化反应的机理,原位生成的氟烷基过氧磺酸中间体可将丙酮氧化为二甲基二氧杂环丙烷,进而将反应体系中共存的苄醇衍生物氧化成相应的产物酮.氟烷磺酰氟/双氧水/氢氧化钠/丙酮体系原位生成的二甲基二氧杂环丙烷氧化苄位羟基的能力和传统的Oxone/CH3COCH3体系相当.本研究提供了一种新颖的原位制备二甲基二氧杂环丙烷的方法.

亚苄基山梨醇衍生物在有机溶剂中的自组装及凝胶化研究

从分子结构的差异、亲溶剂作用、分子几何构型、相转变热焓以及溶剂极性等方面研究了三种亚苄基山梨醇衍生物凝胶剂在有机溶剂中的自组装和凝胶化机理.三种衍生物凝胶剂在结构上的差别仅在于亚苄基上甲基取代基数量不同.结果表明:由于亲溶剂作用的增加和分子几何构型的优化,含甲基多的凝胶剂在有机溶剂中的自组装能力强,表现在具有低的最低凝胶化浓度和高的相转变温度.而溶剂极性的增强,使三种衍生物凝胶剂形成的凝胶相转变温度降低.偏光显微镜照片表明该凝胶剂在正辛醇凝胶中的聚集体晶型不同.场发射扫描电镜照片表明三种衍生物凝胶剂自组装形成相互缠绕的纤维束网络结构.紫外吸收光谱表明,对比其溶液态,三种衍生物聚集体苯环的K带发生红移,表明π-π堆积作用是亚苄基山梨醇衍生物凝胶剂自组装的驱动力之一;红移的幅度随苯环上甲基数量的增加而增加,这与三种衍生物形成的分子凝胶的热稳定性相吻合.

手性双哌啶氨基醇衍生物的合成

由简单的烷基胺与丙烯酸甲酯为原料,经Michael加成、Dieckmann环合、脱羧得到三种N-烷基-4-哌啶酮。这些N-烷基-4-哌啶酮分别与(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇和多聚甲醛进行Mannich反应,再经黄鸣龙还原得到三种新的具有手性的双哌啶氨基醇衍生物。采用1H NMR、13C NMR、IR、MS对目标产物的结构进行了表征,并对其旋光度进行了测定。Mannich反应优化条件为:甲醇回流温度下反应,物料摩尔比为n(N-烷基-4-哌啶酮)∶n((R)-2-氨基-1-丁醇)∶n(多聚甲醛)=1∶1.2∶2.5。

山梨醇衍生物对聚乙烯结晶行为的影响

分别以山梨醇与对甲基苯甲醛、对乙基苯甲醛、3,4-二甲基苯甲醛为原料,利用缩醛反应机理,合成出3种不同的山梨醇衍生物——1,3-2,4-二亚（对甲基）苄基山梨醇（MDBS）、1,3-2,4-二亚（对乙基）苄基山梨醇（EDBS）、二（3,4-二甲基二苄叉）山梨醇（DMDBS）。使用溶液沉淀法制备含DMDBS、EDBS、MDBS质量分数分别为0.3%的3种粉末聚乙烯（PE）样品;采用X衍射仪、红外光谱仪、偏光显微镜、差示扫描量热仪对其进行了结晶结构及性质考察;用Avrami模型、Kissinger方程计算了各PE样品的结晶动力学参数。结果表明,山梨醇衍生物没有改变PE的晶体结构,保持了PE晶体的稳定性,提高了成核密度,使PE球晶尺寸由65μm平均降至53μm。动力学数据表明,山梨醇衍生物能提高PE的结晶速率,降低结晶活化能,PE的Avrami指数由4减小至3-3.6。在添加量相同的条件下,DMDBS、EDBS和MDBS可分别令PE结晶度提高4.83%、4.42%、1.25%。DMDBS对PE的改性效果最明显,EDBS次之,MDBS最小。

千金子二萜醇衍生物抗非小细胞肺癌的作用及机制

目的:非小细胞肺癌占所有肺癌的85%,具有较高的发病率和病死率。非小细胞肺癌的治疗研究和新药开发迫在眉睫。本研究主要探讨千金子二萜醇衍生物的活性及其抑制非小细胞肺癌细胞生长的作用机制。方法:以千金子二萜醇为原料合成3个千金子二萜醇衍生物,采用磁共振验证结构;采用MTT法检测上述衍生物对非小细胞肺癌细胞(A549和H1299细胞)增殖活力的影响,筛选出活性最佳的化合物进行后续实验。集落形成、划痕、Transwell实验分别用于检测A549和H1299细胞的体外增殖、迁移和侵袭能力,实时荧光定量PCR(real-time RT-PCR)和蛋白质印迹法用于检测A549细胞中E-cadherin、N-cadherin、β-catenin、MMP2等mRNA和蛋白质的表达水平。结果:3个千金子二萜醇衍生物均呈剂量依赖性地抑制A549和H1299细胞的生长,且对正常细胞Beas-2B和16HBE细胞抑制作用较弱,具有一定的选择性杀伤作用。其中C-5苯甲酰化千金子二萜醇的活性最佳,作为后续实验的药物。与对照组相比,处理组的A549和H1299细胞克隆团明显变小且数目明显减少,相对迁移率明显降低,侵袭细胞数目明显减少(均P<0.05)。在mRNA水平上,integrinα2、integrinβ1、MMP2、MMP9、β-catenin、N-cadherin表达均降低,E-cadherin表达增高(均P<0.05);在蛋白质水平上,N-cadherin、β-catenin、MMP2和integrinαV表达均降低,E-cadherin表达增高(均P<0.05)。结论:本研究合成的千金子二萜醇衍生物抑制非小细胞肺癌的活性较好,其中C-5苯甲酰化千金子二萜醇可能通过调控上皮间质转化过程显著抑制非小细胞肺癌细胞的体外增殖、迁移和侵袭能力。

14β-侧链紫杉醇衍生物的合成及抗肿瘤活性

为了寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药 ,以组织培养得到的紫杉烷 sinenxan A为最初起始原料 ,以中间体 6为本文合成原料分别经 5步和 6步合成了两个新的 14β-侧链紫杉醇衍生物 ,并首次观察到紫杉烷的 10位羰基 / 9位羟基在硅胶中转变为 10位羟基 / 9位羰基。将目标化合物进行了抗肿瘤体外试验和微管聚合试验。结果表明 ,这两个化合物对 KB细胞的 IC50 >10 μg,在浓度为 10 μM时对微管无聚合作用。

β-砜基醇衍生物还原中的基团效应

比较芳香族砜基和脂肪族砜基对钠-汞齐还原β-砜基醇衍生物反应的影响。在还原β-苯基砜基醇衍生物的反应条件下,β-叔丁基砜基醇衍生物并不能得到还原去砜基的烯烃。β-苯基砜基醇衍生物可能是经过单电子转移消除的机理,而β-叔丁基砜基醇甲磺酰化物则经α-砜基碳负离子的消除过程得到烯烃基砜。

^(18)F标记的白藜芦醇衍生物的合成及作为β-淀粉样斑块显像剂的初步评价

设计并合成四种白藜芦醇衍生物,以评价其用于Aβ-斑块PET显像的可能性。通过化学合成得到四种白藜芦醇衍生物的前体化合物和参比化合物;使用参比化合物测定其与Aβ1-42蛋白聚集体的体外结合性;经[^(18)F]亲核取代反应对具有较高亲和力的化合物进行放化标记,并进行体外稳定性、脂水分配系数、生物分布等的测定。体外竞争结合实验显示化合物(E)-1-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)-4-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯([^(19)F]F-7)具有中度的结合性(Ki=43.76nmol/L);[^(18)F]F-7的标记时间为32min,放化产率(未校正)为(23±2)%,经SEP PAK C18柱纯化后放化纯度大于95%,且在生理盐水中的稳定性大于3h,具有较好的脂溶性(lg P=3.08);生物分布实验显示化合物[^(18)F]F-7具有较快的脑清除,注射后2min和60min的脑摄取分别为(0.55±0.05)%ID/g和(0.06±0.01)%ID/g,清除比达到9。化合物[^(18)F]F-7是一种潜在的β-淀粉样斑块PET显像剂。

海鞘醇衍生物002抗肿瘤机制的初步研究

目的探讨海鞘醇衍生物002(SC002)抗肿瘤机制。方法应用酶联免疫吸附实验(ELISA法)检测SC002对荷瘤小鼠血清中血管内皮细胞生长因子(VEGF)含量的影响;采用鸡胚绒毛尿囊膜实验(CAM模型法)检测不同剂量SC002对新生血管的抑制作用。结果SC002可降低荷瘤小鼠血清中VEGF的含量;抑制肿瘤血管生成实验的形态学检测结果表明,SC002对新生血管的生长有抑制作用,SC002中剂量组对给药载体直接接触的CAM膜上和膜周围的新生血管生长抑制作用最明显。结论SC002可能通过降低荷瘤小鼠模型血清中促血管生成因子VEGF含量和直接抑制肿瘤新生血管生成两条途径发挥抗肿瘤活性,这一发现将为SC002作为新型的抗肿瘤药物提供实验依据。

11-羟基甘草萜醇衍生物的制备工艺研究

目的:对甘草次酸(Ⅰ)经还原修饰得到11-羟基甘草萜醇类衍生物,并考察制备工艺条件。方法:以化合物(Ⅰ)为原料,利用Red-Al和四氢铝锂等两种还原剂对C11-羰基和C30-羧基进行选择性还原,并利用简单的单因素分析法考察反应温度和时间对反应产率和分离纯化效果的影响。结果:通过还原反应获得11-羟基甘草萜醇类两种光学异构体18β-Olean-12-ene-3β,11α,30-triol(Ⅱ)和18β-Olean-12-ene-3β,11β,30-triol(Ⅲ),并进行光谱鉴定。2种还原方法结果表明,利用Red-Al还原化合物(Ⅰ)时,最佳反应条件为60℃/1 h,产率87%;利用四氢铝锂还原(Ⅰ)时,最佳反应条件为60℃/2 h,产率52%。结论:还原剂Red-Al和四氢铝锂在甘草次酸C11-羰基和C30-羧基的选择性还原中具有重要意义,其中利用Red-Al对甘草次酸进行还原修饰要比用四氢锂铝容易、产率高。