醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在难溶性药物制剂开发中的应用进展

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)是羟丙甲纤维素的乙酸酯与琥珀酸酯的混合物。由于HPMCAS的pH依赖性而被广泛用于肠溶包衣材料,同时HPMCAS结构的双亲性决定了其在难溶药物增溶辅助中具有重要意义。HPMCAS较低的玻璃化转变温度和较好的抑晶作用,已经有越来越多的研究者开始关注它在难溶性药物研究中作为无定形固体分散体载体的应用。本文综述了近年来以HPMCAS为载体制备固体分散体,进而制备难溶性药物制剂的研究。

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在药物制剂开发中的应用

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)是琥珀酸酯与羟丙甲纤维素的乙酸酯混合物,是一种在药物制剂中应用越来越多的一种辅料。HPMCAS以其双亲性、PH依赖性等特殊性能,在肠溶包衣、难溶性药物制剂(包括固体分散体、自乳化微乳及缓控释骨架)具有较广泛的应用。本文综述了HPMCAS在制剂研究中的应用情况,期望为HPMCAS的应用研究提供参考,为推动制剂研究提供一定的帮助。

醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的性能表征

目的合成新型肠溶包衣材料醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS),并分析其结构特征和性能。方法采用红外光谱、紫外光谱、热重分析和化学分析等方法进行表征,测试HPMCAS在有机溶剂中的溶解情况、黏度、抗张强度和极限伸长率,并与日本的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯样品AS-LG进行比较。结果HPMCAS中酸性丁二酰基、乙酰基的含量与加入酸酐的量密切相关;二氯甲烷-乙醇等混合溶剂是HPMCAS的良溶剂;HPMCAS低于200℃时对热稳定,高于此温度后快速失重。结论其物化性质与日本样品AS-LG接近。

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在制备固体分散体中的应用

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)是羟丙甲纤维素的乙酸酯和琥珀酸酯的混合物,因此具有两亲性。HPMCAS的玻璃化转变温度约为120℃,因具有p H依赖性而常用作肠溶包衣材料。近年来,HPMCAS作为难溶性药物无定形固体分散体(SD)载体的应用研究日渐增多。HPMCAS不仅对常用的SD制备工艺[溶剂蒸发法、热熔挤出法、喷雾(冷冻)干燥法和球磨法]具有良好的适应性,而且可抑制SD在贮存、体外溶出和体内吸收过程中的药物重结晶现象,提高SD稳定性。本文综述了近年来HPMCAS在SD应用中的研究进展。

醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的合成

以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为原料,琥珀酸酐、乙酸酐为酯化剂,在醋酸中进行酯化反应制备了醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。通过改变影响基团质量分数的各种因素条件,得到了不同取代度的产物。采用滴定法测定了琥珀酰基、乙酰基的质量分数,并对产品结构进行表征和性能测试。结果表明,该反应体系在105℃反应6.5 h,反应后选用去离子水为沉淀剂,机械搅拌(750 r/min)使产物沉析,可得到琥珀酰基和乙酰基质量分数分别为13%和8%左右的产品。获得的产品HPMCAS多分散系数为1.06,相对分子质量(简称分子量,下同)分布较窄,在丙酮、甲醇等溶剂中表现出良好的溶解性能,并在200℃前对热稳定。

高效液相色谱法测定醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的酰基含量

醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯是一种重要的药物肠溶缓释材料,其中的乙酰基和琥珀酰基含量对于产品的功能具有重要影响,因此准确测定这些酰基十分必要。目前,有关该化合物中乙酰基和琥珀酰基含量测定方法存在操作复杂、耗时长、准确性差等许多不足。本文采用高效液相色谱法,使用反相C18型(5μm,250×4.6mm)色谱柱,以0.02mol/L pH=2.8KH2PO4缓冲溶液为流动相,215nm为检测波长进行测定,乙酸和丁二酸在0.03-0.8mg/mL范围内线性关系良好,其线性相关系数分别为R2=0.9992、R2=0.9993,相对标准偏差分别为3.04%、2.32%(n=6),平均加标回收率分别为99.3%、99.4%。该方法操作简便,重现性好,与化学滴定法相比,可得到一致的测定结果。

醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯溶液的高压静电场纺丝

研究了醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)溶液高压静电场纺丝过程中高聚物分子量、溶液浓度、静电场强度对成纤性和纤维直径的影响,制备出直径范围为0.43μm～1.0μm的纤维。当溶剂、溶液浓度及静电场强度一定时,重均分子量-Mw分别为2.6万、4.8万和7.2万,HPMCAS溶液中只有7.2万者能纺丝得到光滑纤维。在静电场强度、溶剂组成一定条件下,HPMCAS可纺丝浓度范围为8%～15%(质量分数,下同),且随着纺丝溶液浓度的增大,所得纤维的平均直径逐渐增大。当其它条件保持一定时,随着纺丝电压的增大,所得纤维的平均直径呈下降的趋势,所得纤维结晶度略微增大。

通过评估热降解测定醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的热熔挤出和研磨工艺窗口

1目的 醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）是一种多功能聚合物，适用于各种固体制剂的药物应用，从肠溶衣包衣到制备无定形固体分散体来改善难溶性药物的溶解度（ASD）。HPMCAS经常通过喷雾干燥方法来制备无定形固体分散体，然而潜在的使用HPMCAS采用热熔挤出工艺（HME）制备无定形固体分散体的趋势越来越明显。

基于静电纺丝法构建用于药物可控释放的醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯纳米材料的研究

醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)作为一种典型的肠溶材料在药物可控释放领域具有极大潜力.采用静电纺丝法制备HPMCAS微纳米纤维并对其纺丝参数进行优化.通过研究溶液浓度、纺丝电压、纺丝距离及混合溶剂配比的影响行为,确定制备HPMCAS纳米纤维的最佳工艺参数.通过正交实验及单因素变量设计获得最佳实验条件为:溶液浓度12 wt%,电场强度20 kV,纺丝距离20 cm,溶剂比例CH3OHDCM=46.该条件下获得的纤维形貌良好、分布均匀,平均直径为363 nm.将为HPMCAS纳米纤维作为智能pH控制药物缓释/控释材料提供理论和实验基础.

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(Shin-Etsu Aqoat■)(一)

1.采用Shin-Etsu AQOAT■的水分散体包衣-包衣分散体的制备-包衣处方表1列出了包衣处方。采用细颗粒型号(型号以“F”结尾)用于水分散体包衣。聚合物的常规浓度为7%。较高浓度会增加过程中喷嘴堵塞的风险。水分散体包衣需要增塑剂。

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯

Shin-Etsu AQOAT■(发音:“Ay-coat”),醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯是一种肠溶包衣材料,于1987年在日本首次获得批准。2004年1月,除日本以外,此产品在韩国、一些欧洲国家和美国获得批准。2000年,位于日本的生产厂接受了FDA审查。2016年,声明了自主确定的公认安全(GRAS)状态。

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯

1.Shin-Etsu AQOAT(HPMCAS)—醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯结构及特点HPMCAS目前的监管状态—在美国、加拿大、欧洲、韩国和日本被批准为药用辅料。(1985年首次获批)—收载于美国国家处方集和日本药典。

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(Shin-Etsu AQOAT^(■))(九)

1.三醋酸甘油酯作为Shin-Etsu AQOAT^(■)水分散体包衣的替代增塑剂Shin-Etsu AQOAT^(■)(HPMCAS)最初是作为水分散体包衣剂开发的,其标准水溶液处方是使用柠檬酸=乙酯(TEC)作为增塑剂建立的。然而,该标准处方具有热敏性和凝固倾向,因此需要对包衣分散体进行冷却。

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(Shin-Etsu AQOAT■)(五)

1.Shin-Etsu AQOAT■用于硬明胶胶囊肠溶包衣以下数据显示了使用Shin-Etsu AQOAT■(醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯,HPMCAS)的硬明胶胶囊肠溶包衣示例。为了提高肠溶包衣层对明胶硬胶囊的粘附性,采用Pharmacoat■(羟丙甲纤维素2910,HPMC)进行了包底衣。

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(Shin-EtsuAQOAT®)(七)

1.Shin-Etsu AQOAT®氨中和溶液的稳定性Shin-Etsu AQOATR作为肠溶包衣聚合物时,氨中和包衣体系是一种常用技术。将Shin-EtsuAQOAT®溶解在水中,通过加入当量的氨中和其琥珀酰基,将其用作包衣液。在本研究中,评价了Shin-Etsu AQOAT®氨中和溶液的短期稳定性。比较了两种不同浓度的氨:当量和150%当量。

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(Shin-Etsu AQOAT^(®))(八)

1.水系和溶剂包衣法制备掩味包衣细颗粒细颗粒掩味是制药工业中改善固体制剂给药率和依从性的共同目标。对先前肠溶/水溶性高分子聚合物包衣的颗粒进行评价。对不同比例和包衣量的肠溶/水溶性聚合物进行研究。包衣处方见表1。水溶液体系(AS/SM)由氨中和的Shin-Etsu AQOAT^(®)(HPMCAS;AS-LF)和超低粘度甲基纤维素(METOLOSE^(®)SM-4)组成。

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(Shin-Etsu AQOAT■)(二)

1.Shin-Etsu AQOAT■(HPMCAS)的分子量描述了Shin-Etsu AQOAT■分子量的分析方法。得到的值为HPMCAS的基本结构-羟丙甲纤维素的分子量。方法SEC-MALLS(多角度激光散射仪与尺寸排阻色谱联用)。

微波辅助合成醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的研究

以羟丙基甲基纤维素(HPMC)、醋酸、乙酸钠、丁二酸酐、乙酸酐等为原料,采用微波辅助的方法合成了醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。用化学分析方法对产物的丁二酰(乙酰)基值进行测定,结果表明:微波辅助合成的HPMCAS和日本二公司的产品AS-LG的物化性质比较接近;,与普通加热合成方法相比加大大缩短了反应时间。

羟丙基甲基纤维素醋酸酯与丙酸酯的合成

以羟丙基甲基纤维素（HPMC）为原料,醋酸酐、丙酸酐为酯化剂,在吡啶中进行酯化反应制备了羟丙基甲基纤维素醋酸酯和羟丙基甲基纤维素丙酸酯。通过改变体系的溶剂用量,得到了具有较好性状和取代度的产物,采用滴定法测定了取代度,并对产物进行表征和性能测试。结果表明,反应体系在110℃下反应1~2.5 h,反应后选用去离子水为沉淀剂,可得到取代度大于1（理论取代度为2）的粉末状产物,两种产物在乙酸乙酯、丙酮、丙酮/水等多种有机溶剂中溶解性较好。

两种pH敏感的羟丙甲纤维素衍生物的合成及性质比较

目的制备两种pH敏感的羟丙甲纤维素(HPMC)衍生物,并研究其相关特性,以筛选适宜的十二指肠定位释药包衣材料。方法用偏苯三酸酐和顺丁烯二酸酐对HPMC进行化学修饰,对羟丙甲纤维素偏苯三酸酯(HPMCT)和醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯(HPMCAM)的性质如酸值、pH敏感值、膜透湿性、抗拉强度、玻璃化转变温度进行了初步探讨。并选用盐酸黄连素为模型药物进行包衣片剂的体外释放试验。结果两类pH敏感的高分子材料成膜性良好,并符合药剂学薄膜衣材料的有关要求。HPMCAM的pH敏感值为3.0-3.7,而HPMCT的pH敏感值为3.8-4.2。包衣片的体外释放试验表明,以HPM- CAM及HPMCT为膜材料制备的包衣片在人工胃液中2 h均未见药物释放,HPMCAM包衣片在pH 3.5左右可迅速释药,而HPMCT包衣片则在pH 4.2左右可迅速释药。结论HPMCAM可作为十二指肠溃疡时药物定位释放包衣材料,HPMCT可用于正常生理情况下十二指肠定位释药包衣材料。