启动和重复抑制:启动神经机制的研究述评

启动是经验对当前任务的易化作用。重复抑制是刺激重复导致的皮层神经活动减少。大量研究表明启动与重复抑制密切相关。该文以理论假设对启动研究结果的解释效力为依据,对近期认知领域内有关启动和重复抑制的研究进行梳理,评介三种理论解释启动神经机制的适用性和局限性。指出未来研究可以考虑细化启动成分和重复抑制的具体关系,并尝试在此基础上建立神经元、重复抑制和行为启动的整合理论。这将对启动神经机制的理解具有重要意义。

抑制性重复经颅磁刺激对脑卒中后非流畅性失语的临床疗效观察

目的探讨抑制性重复经颅磁刺激(rTMS)对脑卒中后非流畅性失语的临床疗效。方法选择2018年1月至2021年12月在南京医科大学附属脑科医院康复医学科行康复治疗的脑卒中后非流畅性失语患者60例,按随机数字表法分为观察组和对照组各30例,对照组接受常规药物治疗及训练,观察组在对照组治疗方案基础上加用rTMS治疗(右侧大脑半球Broca同源区1 Hz的rTMS刺激,1次/d,6次/周),于治疗前和治疗3周后评定两组患者西方失语成套测验(WAB)中失语商评分、自发语、听理解、命名、复述,并按照不同病程(<1个月、1~3个月、>3个月)分组进一步比较治疗效果。结果治疗后观察组自发语、复述、命名、失语商评分均高于对照组(均P<0.05);两组患者WAB各项目评分均高于治疗前,差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗后病程<1个月和1~3个月观察亚组患者的WAB各项目评分高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论抑制性rTMS抑制右侧大脑半球Broca同源区对改善脑卒中非流畅性失语患者的语言功能有一定作用,且在不同时间起到不同作用。

富亮氨酸重复激酶2抑制剂作为新型帕金森病治疗剂的研究进展

帕金森病(PD)是以多巴胺能神经系统退行性病变为特征的多因素疾病。对其进行分型研究,发展针对PD发病机制的治疗药物是提高PD治疗效果的必由之路。富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)基因突变是部分家族遗传性PD和散发性PD的直接原因。LRRK2基因突变会导致LRRK2活性增加,进而导致神经退行性病变。因此,发展LRRK2抑制剂调控LRRK2活性有望成为新的PD治疗方法。LRRK2既是激酶,也是小GTP酶,存在2个药物作用位点,因此,目前LRRK2抑制剂有2类,一类是LRRK2激酶位点抑制剂,另一类是LRRK2 GTP结合位点抑制剂。本文综述了LRRK2及其抑制剂的研究进展。

听觉预测编码：对声音重复和变化的神经反应

预测编码被认为是脑与复杂环境交互的重要机制之一,有效感知外界环境并对未来事件做出预测,对个体生存有着至关重要的意义。人类大脑会基于感觉输入以迭代的方式持续优化表征外部环境的内部模型,并不断预测接下来的感觉输入。以听觉模态为例,人类及动物对声音重复和听觉变化的神经反应(如失匹配负波和刺激特异性适应)是大脑预测编码的重要体现,表现为重复抑制和预测误差。结合人类和动物模型在此理论框架下开展跨物种研究将有助于加深我们对听觉加工,甚至是大脑工作机制的认识。

抑制性rTMS刺激联合镜像神经元训练系统对脑卒中后完全性失语的作用研究

目的:探讨抑制性重复经颅磁刺激(rTMS)联合镜像神经元训练系统(MNS)对脑卒中后完全性失语的临床疗效及其作用机制。方法:50例脑卒中后完全性失语患者按随机数字表法随机分为对照组16例、MNS组16例和联合组18例。对照组仅给予常规的言语康复训练,MNS组在对照组的基础上给予镜像神经元系统训练,联合组在MNS组的基础上给予右侧Broca同源区1Hz的rTMS刺激,于治疗前和治疗3周后评定3组患者西方失语成套测验(WAB)以及波士顿失语症程度分级(BDAE)评分。结果:治疗3周后,3组WAB各项评分和BDAE评分均较治疗前明显提高(P<0.05);且联合组WAB各项评分及BDAE评分显著高于MNS组和对照组(P<0.05),MNS组WAB评分中自发语评分及AQ评分亦高于对照组(P<0.05),BDAE评分MNS组和对照组治疗后比较差异无统计学意义。结论:抑制性rTMS刺激右侧Broca同源区联合MNS训练系统对改善脑卒中后完全性失语患者的语言功能有一定作用。

锚蛋白重复序列和细胞因子信号传导抑制因子盒蛋白13通过锌指家族核转录因子2/溶质载体家族7成员11介导的铁死亡促进动脉粥样硬化的机制研究

目的探讨锚蛋白重复序列和细胞因子信号传导抑制因子盒蛋白13(ASB13)在动脉粥样硬化(AS)进展中的作用和分子机制。方法将载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠随机分为对照组、AS组、sh-NC组、sh-ASB13组和sh-ASB13+sh-锌指家族核转录因子2(SNAI2)组。对照组小鼠给予标准饮食,其余4组均给予高脂饮食,饲喂8周。细胞实验1将HUVECs分为细胞对照组、ox-LDL组、ox-LDL+si-NC组、ox-LDL+si-ASB13组和ox-LDL+si-ASB13+Erastin组。细胞实验2将HUVECs分为ox-LDL+si-NC组、ox-LDL+si-SNAI2组和ox-LDL+si-ASB13+si-SNAI2组。采用HE染色评估组织病理学变化;采用CCK-8分析细胞活力;采用Western blot检测ASB13、SNAI2、溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、GPX4蛋白表达水平;采用生化检测试剂盒检测脂质代谢物和Fe2+水平。结果动物实验结果表明,与对照组比较,AS组小鼠血清HDL-C水平及主动脉组织中SLC7A11和GPX4蛋白表达水平均降低,LDL-C、TC、TG、Glu和Fe2+水平及主动脉组织中ASB13蛋白表达水平均升高(P<0.05)。与sh-NC组比较,ASB13敲低抑制AS小鼠的动脉粥样硬化斑块形成,SNAI2敲低则作用相反。细胞实验结果表明,与细胞对照组比较,ox-LDL处理降低HUVECs细胞活力,升高ASB13蛋白表达水平,促进脂质积累和铁死亡;沉默ASB13升高细胞活力,减少脂质积累和铁死亡(P<0.05)。ASB13泛素化降低SNAI2蛋白表达水平,SNAI2与SLC7A11启动子结合促进其转录激活,上调SLC7A11蛋白表达水平。与ox-LDL+si-NC组比较,沉默SNAI2或铁死亡诱导剂Erastin处理逆转了ASB13沉默对HUVECs的保护作用(P<0.05)。结论ASB13可能通过SNAI2/SLC7A11介导的铁死亡促进AS发生与发展。

Asb2对急性髓系白血病干细胞和多能祖细胞增殖的影响及其作用机制

目的:探讨锚蛋白重复序列和细胞信号抑制因子盒蛋白2(Asb2)对急性髓系白血病(AML)干细胞和多能祖细胞增殖的影响及其相关分子机制。方法:使用重组慢病毒构建上调或下调Asb2表达的人急性髓系白血病细胞株KG-1a,CCK-8方法检测细胞存活情况。Western blot检测AML干细胞和多能祖细胞及对照组细胞中Asb2、Jak2、Jak3、Foxo1、Mcl-1和β-catenin蛋白分子的表达。在NIH3T3细胞中改变Asb2、Skp2和β-Trcp的表达,Western blot检测细胞中Foxo1、Mcl-1和β-catenin蛋白表达。结果:CCK-8结果显示,上调KG-1a中Asb2表达能够明显抑制细胞增殖(P<0.01),而下调KG-1a中Asb2表达能够明显促进细胞增殖(P<0.01);相比较于对照组细胞,Asb2在AML干细胞和多能祖细胞中表达被抑制,而Jak2、Jak3、Foxo1、Mcl-1和β-catenin蛋白表达被加强;在NIH3T3细胞中,加强Asb2的表达会导致Foxo1、Mcl-1和β-catenin表达降低,Skp2或β-Trcp与Asb2的协同表达会进一步抑制Foxo1、Mcl-1和β-catenin的表达,而shRNA-Skp2或shRNA-β-Trcp的表达会增强Foxo1、Mcl-1和β-catenin的蛋白表达量。结论:Asb2可能通过下调Jak2、Jak3、Foxo1、Mcl-1和β-catenin蛋白分子的表达影响AML干细胞和多能祖细胞增殖,Asb2是急性早幼粒细胞白血病的潜在治疗靶点。

含重复凋亡结构杆状病毒抑制剂5在肺鳞状细胞癌中的表达及临床意义

目的探索含重复凋亡结构杆状病毒抑制剂5(BIRC5)在肺鳞状细胞癌(LUSC)中的表达及临床价值。方法共纳入2863例公共数据样本(截至2022年3月31日)及385例内部样本(采集自2008年1月1日至2017年12月31日)开展回顾性研究。采用Wilcoxon秩和检验和标准化均数差(SMD)分析BIRC5表达差异。生存分析采用Kaplan-Meier曲线以及Cox回归分析。采用灵敏度、特异度以及曲线下面积(AUC)检测BIRC5表达水平区分LUSC样本与对照样本的能力。结果各数据集均显示LUSC组中的BIRC5 mRNA表达高于对照组(中位数0.057~12.478比0.000~7.959,W=18~313102,P<0.05;SMD=3.25),且实验证实BIRC5蛋白在LUSC组织中表达水平高于对照组(中位数3.000比0.000,W=6831,P<0.05)。BIRC5高表达者中位总体生存期长于低表达者(7.42年比4.54年、5.60年比3.24年、4.54年比2.90年,P<0.05),且BIRC5是LUSC独立的预后保护因素(风险比<1,P<0.05)。BIRC5 mRNA表达可以区分LUSC组和对照组(灵敏度=0.97,特异度=0.96,AUC=0.99)。结论BIRC5在LUSC中高表达,该基因可能作为LUSC预后及鉴别的生物标志物。

启动效应的脑机制:表征锐化和反应学习

启动效应通常伴随着相关脑区的神经活动的减少,这就是重复抑制现象;它已经成为探讨启动效应脑机制的关键。表征锐化和反应学习是近年来被广泛探讨的理论,它们分别从客体表征和反应生成两方面解释了重复抑制的成因以及重复抑制与行为改善之间的关系。本文围绕这两个理论,结合最近的研究,探讨了它们各自所对应的神经机制;进而讨论了它们各自的局限性以及未来研究的方向;另外,进一步阐述了启动效应脑机制的研究对脑成像和心理学研究带来的问题和挑战。

大肠癌BIRC6表达与预后相关性研究

目的探讨BIRC6的表达率与患者预后的关系。方法收集182例临床预后资料完整的大肠癌的标本，用免疫组化染色BIRC6单克隆抗体，观察BIRC6表达情况。采用X^2和Spearman等级相关检验的统计方法研究大肠癌BIRC6表达率与临床病理特征的关系。通过多因素COX比例风险模型分析各变量对生存期的影响。结果研究发现在肿瘤病变中BIRC6表达率较低，182例大肠癌标本中有86例观察到BIRC6阳性表达，表达率为47．3％。单因素分析显示BIRC6的表达率与肿瘤的TNM分期、分化程度相关（P〈0．05），显示BIRC6高表达的大肠癌患者生存期长于低表达的患者。但多因素分析提示BIRC6作为判断大肠癌预后的预测价值有限。结论本研究显示BIRC6在大肠癌组织表达率较低，BIRC6表达水平作为判断大肠癌预后的预测价值有限。

对主题写作的重新探索——有关《Musica recercata》创作手法的一些分析

匈牙利作曲家里盖蒂的钢琴组曲《Musica recercata》是一套以音数递增作为各单曲音高安排的作品。在这套作品中,各单曲的主题音调设计非常简洁。而作曲家对于这种简洁、传统的主题音调进行写作的时候运用了一些特殊的重复手法。文章通过对各单曲的分析试图发掘一些对传统的主题进行非传统写作的手法。

HSP27和BIRC6的表达与大肠癌预后的关系

目的探讨HSP27和BIRC6在大肠癌中的表达及其与预后的关系。方法收集182例临床预后资料完整的大肠癌标本，用免疫组化染色HSP27和BIRC6抗体，观察HSP27和BIRC6表达情况。采用X^2和Spearman等级相关检验，研究大肠癌HSP27和BIRC6的表达率与临床病理特征的关系。生存曲线采用Kaplan—Meier生存分析方法。通过多因素Cox比例风险模型分析各变量对生存期的影响。结果研究发现，大肠癌组织中HSP27表达率为79．7％（145／182）；而BIRC6表达率较低，为47．3％（86／182）。单因素分析显示HSP27的表达率与肿瘤的TNM分期相关（P〈0．05），提示HSP27低表达的大肠癌患者生存期长于高表达患者。BIRC6的表达率与肿瘤的TNM分期、分化程度相关（P〈0．05），提示BIRC6高表达的大肠癌患者生存期长于低表达患者。多因素分析显示HSP27为大肠癌预后的独立预测因素，而BIRC6作为判断大肠癌预后的预测价值有限。结论本研究提示，HSP27对大肠癌的预后具有潜在的预测价佰，而BIRC6表诀水平作为判断大肠癞预后的预测价佰右限．

结核性胸膜炎胸腔积液BIRC5、sTREM-1和miR-506-3p表达水平及其对预后的预测价值

目的探究结核性胸膜炎患者胸腔积液含杆状病毒凋亡抑制蛋白重复序列蛋白5(BIRC5)、可溶性髓系细胞触发受体1(sTREM-1)、微小核糖核酸(miR)-506-3p表达水平及其对结核性胸膜炎患者预后的预测价值。方法选取2021年3月-2023年3月保定市第二中心医院收治的98例结核性胸膜炎患者为研究组,并根据预后情况分为预后良好组69例和预后不良组29例,随机选取同期108例非结核性胸膜炎患者为对照组,检测患者胸腔积液BIRC5、sTREM-1、miR-506-3p表达水平,采用受试者工作特征(ROC)曲线分析BIRC5、sTREM-1、miR-506-3p表达对结核性胸膜炎预后的预测价值。结果与对照组相比,研究组胸腔积液BIRC5、sTREM-1水平升高,miR-506-3p水平降低(P<0.05);与预后良好组相比,预后不良组胸腔积液BIRC5、sTREM-1水平升高,miR-506-3p水平降低(P<0.05);BIRC5、sTREM-1、miR-506-3p联合检测对结核性胸膜炎患者预后诊断的曲线下面积(AUC)值高于单独检测的AUC值(P<0.05),且联合检测的敏感度为86.21%,特异度为94.20%。结论结核性胸膜炎患者胸腔积液BIRC5、sTREM-1水平升高,miR-506-3p水平降低,结核性胸膜炎预后不良患者也具有相同趋势,BIRC5、sTREM-1、miR-506-3p三者联合检测对结核性胸膜炎患者预后具有较高的预测价值。

BIRC5、NEIL2表达水平与鼻咽癌放疗敏感性的相关性

目的探讨含重复凋亡结构杆状病毒抑制剂5(BIRC5)、内切核酸酶Ⅷ样蛋白2(NEIL2)与鼻咽癌(NPC)患者放疗敏感性的关系。方法选取2012年4月-2014年4月于本院诊治的NPC患者56例(NPC组),选取同期鼻咽炎患者50例作为对照组。根据随访结果,将NPC患者分为放疗敏感组(n=42)和放疗不敏感组(n=14),采用免疫组化SP法检测病理组织BIRC5、NEIL2水平,比较二者在NPC组和对照组中差异,以及在NPC患者中治疗前后的变化。结果与对照组比较,NPC组患者BIRC5、NEIL2相对表达量均明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。放疗前敏感组患者BIRC5、NEIL2相对表达水平显著低于不敏感组(P<0.05),放疗后敏感组患者NEIL2相对表达水平明显低于不敏感组(P<0.05)。BIRC5、NEIL2预测NPC放疗敏感性ROC曲线下面积分别为0.839、0.817,敏感性分别为79.12%、78.77%,特异性分别为79.53%、79.86%,约登指数分别为0.587、0.586。BIRC5低表达者3年存活率明显高于BIRC5高表达者(94.87%vs. 70.59%,P<0.05);NEIL2低表达者3年存活率明显高于NEIL2高表达者(97.14%vs. 71.43%,P<0.05)。结论 BIRC5、NEIL2在鼻咽癌患者中高表达,且与患者3年生存率相关,对NPC患者放疗敏感性具有一定预测价值。

急性淋巴细胞白血病患者 ASB2和 Jak3基因mRNA 表达的研究

目的：研究急性淋巴细胞白血病（ALL）患者骨髓中锚蛋白重复序列和抑制细胞因子信号盒蛋白2（ASB2）和 Janus 激酶3（Jak3）mRNA 的表达及其两者的相关性。方法收集初诊的48例 ALL患者（37例 B 细胞 ALL，11例 T 细胞 ALL）和34例非白血病患者（对照组）骨髓，采用实时荧光定量 PCR检测骨髓中 ASB2和 Jak3 mRNA 表达情况。结果B 细胞 ALL 和 T 细胞 ALL 患者骨髓中 ASB2 mRNA表达量相对于对照组分别升高了32．7倍和68．5倍，差异均有统计学意义（t ＝20．1，P ＜0．01；t ＝23．1， P ＜0．01），Jak3 mRNA 表达量较对照组分别升高了2336．3和7131．5倍（t ＝70．2，P ＜0．01；t ＝90．4， P ＜0．01）。ASB2和 Jak3 mRNA 表达量具有相关性（r ＝0．523，P ＜0．001）。结论ASB2和 Jak3在 ALL患者骨髓中异常表达，且具有正相关性，两者可能共同参与白血病细胞的恶性增殖和异常分化。

miR-646调控BIRC5基因表达对结直肠癌细胞增殖与侵袭的影响

目的检测微小RNA-646(miR-646)与含杆状病毒凋亡抑制蛋白重复序列蛋白5(BIRC5)基因在结直肠癌组织表达情况,探讨miR-646对结直肠癌细胞(HT-29)增殖、迁移及侵袭的影响。方法 2018年4月-2020年12月在本院行手术治疗的结直肠癌患者72例,手术中取结直肠癌组织及癌旁组织标本,采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测miR-646、BIRC5 mRNA表达水平。体外培养结直肠癌细胞系HT-29细胞并随机分为对照组、miR-646阴性对照(NC)组和miR-646模拟物(mimics)组(设正常结肠上皮细胞CCD841对照),RT-qPCR检测各组HT-29细胞miR-646、BIRC5 mRNA的表达;MTT法检测HT-29细胞存活率变化;Transwell小室法检测HT-29细胞迁移与侵袭情况;Western blot检测HT-29细胞凋亡抑制蛋白Survivin、基质金属蛋白酶2(MMP-2)及MMP-9表达的变化;双荧光素酶报告验验证miR-646与BIRC5基因的靶向关系。结果与癌旁组织和正常结肠上皮细胞CCD841细胞比较,结直肠癌组织与HT-29细胞miR-646相对表达水平显著降低,BIRC5 mRNA相对表达水平显著升高(P<0.05)。targetscan数据库预测miR-646与BIRC5基因3’UTR区有结合位点。与BIRC5-3’UTR-WT+miR-646 NC组(0.81±0.09)比较,BIRC5-3’UTR-WT+miR-646 mimics组(0.28±0.04)荧光素酶活性降低(P<0.05);与对照组[(3.04±0.21)个、(3.41±0.24)个、(98.56±0.64)%]和miR-646 NC组[(2.96±0.25)个、(3.32±0.23)个、(97.94±0.57)%]相比,miR-646 mimics组HT-29细胞miR-646表达水平显著升高(P<0.05),细胞存活率[(47.34±1.78)%]、迁移数[(1.35±0.08)个]与侵袭数[(1.48±0.05)个]、BIRC5和Survivin蛋白、MMP-2和MMP-9蛋白表达水平均显著降低(均P<0.05)。结论 miR-646与BIRC5基因存在靶向关系,可能通过靶向抑制BIRC5基因的表达抑制HT-29细胞的增殖、迁移与侵袭。