假想策略下处理缺失数据的参照填补法

目的探讨参照填补法基于假想策略来处理缺失数据的统计学性能,为此策略下缺失数据的处理提供参考。方法通过SAS模拟产生不同缺失率、缺失机制的模拟数据,并采用三种参照填补法(J2R、CIR、CR)、LOCF和MMRM进行处理,比较基于五种方法处理缺失后疗效估计的偏倚、均方误差、一类错误率和检验效能,并应用于一个实际临床试验数据。结果当两组疗效无差异时,参照填补法的偏倚和均方误差较LOCF、MMRM更低,LOCF、MMRM对应的一类错误率相对较大,参照填补法对应的一类错误率更为保守。当两组疗效存在差异时,参照填补法的偏倚和均方误差较LOCF、MMRM均更大,检验效能更低,且估计的治疗效应最保守,其中以J2R最甚。当缺失率较低时(低于10%),参照填补法的检验效能与其他方法相近,当缺失率较高时(高于10%),参照填补法检验效能过低。结论参照填补法是一种较为保守的填补方法。当数据缺失率较低时,可用于假想策略下缺失数据的填补,当缺失率较高时,可作为主估计目标的敏感性分析以考察试验结果对数据缺失机制假设的稳健性。

定量纵向数据缺失值处理方法的模拟比较研究

目的比较末次观测结转法(LOCF)、重复测量的混合效应模型法(MMRM)、多重填补法(MI)在处理纵向缺失数据中的统计性能。方法以双臂设计、4次访视、3种访视间相关程度为应用背景,采用Monte Carlo模拟技术,产生模拟完整纵向数据后考虑两种缺失比例和三种缺失机制,即完全随机缺失(MCAR)、随机缺失(MAR)和非随机缺失(MNAR)的缺失数据集。以完整纵向数据的分析结果为基准,评价不同处理方法的统计性能,包括Ⅰ类错误、检验效能、组间疗效差的估计误差及其95%置信区间(95%CI)宽度。结果所有情况下,MMRM和MI均可控制Ⅰ类错误,检验效能略低于完整数据;LOCF大多难以控制Ⅰ类错误,检验效能变异较大。多数情况下MMRM和MI的点估计误差较低,LOCF则表现不稳定。所有情况下,MI的95%CI最宽,MMRM次之,LOCF最窄。结论 MCAR和MAR缺失机制下,MMRM与MI的统计性能相当,受各种因素影响较有规律,可根据实际情况选择其中一个作为主要分析。LOCF因填补方法的特殊性使得变异较小,精度较高,但其最大的缺陷是不够稳健且不能有效控制I类错误,需谨慎使用。基于MNAR缺失机制对缺失数据进行敏感性分析以考察试验结果的稳健性是必要的。

临床试验中纵向缺失数据不同处理策略统计性能的比较

目的:评估不同缺失值处理方法在不同缺失模式、缺失机制及缺失比例下双臂优效临床试验中的统计性能,筛选出相应的最优缺失值处理方式。方法:使用SAS 9.4软件分别生成不同缺失模式(单调缺失或任意缺失)、缺失机制(完全随机缺失或随机缺失)以及不同缺失比例(0%~5%、5%~10%、10%~15%)的纵向模拟数据集,基于各模拟数据集分别使用不同缺失值处理策略进行疗效估计,并分别与完整数据集比较,以评价不同缺失值处理方式的统计性能。结果:当缺失比例<5%时,任意缺失模式下不同缺失值处理方式所得效应估计值均较为接近,单调缺失模式下只有重复测量混合效应模型(MMRM)以及多重填补后协方差分析误差较小。当缺失比例>5%时,不论缺失机制以及缺失模式,不同协方差矩阵结构的MMRM以及多重填补不同次数后协方差分析所得效应估计值与真实值之间仍最接近,且前者较后者更为稳定。而单一填补方式以及模式混合模型(PMM)随着缺失比例增加,其效应估计的误差也增加,尤其是单调缺失,当缺失比例为10%~15%时其误差最大。结论:不同缺失比例(0%~5%、5%~10%、10%~15%),缺失模式(单调缺失或任意缺失)以及缺失机制(完全随机缺失或随机缺失)下,MMRM误差最小,提示MMRM是处理双臂优效性临床试验中纵向定量数据缺失的首选方案。

临床试验中缺失数据的预防与处理

缺失数据是临床试验中常见但又不可避免的一个问题。缺失数据不仅会降低试验的把握度,还会给试验结果带来偏倚。因此,一方面可以在统计分析中采用合适的缺失数据处理方法,另一方面要特别注意尽可能预防缺失数据的产生。其中,缺失数据的预防应当是第一位的。从数据的角度来讲,首先,应在方案设计、数据采集和数据核查的各个阶段,采取合理措施提高受试者的依从性,减少不必要的数据缺失;其次,对于确认发生的数据缺失,应详细记录缺失数据产生的原因,这对于判定数据缺失的机制和选择合适的缺失数据处理方法 (例如,前一次观察数据向后结转、多重填补和重复测量数据混合效应模型等)具有非常重要的作用。