本维莫德的单次给药和重复给药毒性研究

目的:观察皮下注射给予本维莫德的单次给药和重复给药毒性反应,为临床安全用药提供依据。方法:单次给药毒性研究通过皮下注射方式一次性给予受试动物本维莫德2000 mg·kg^(-1)(小鼠)或500 mg·kg^(-1)(家兔),给药后连续观察14~15 d,记录受试动物毒性反应及死亡情况。重复给药毒性研究通过皮下注射方式给予本维莫德40,100,200 mg·kg^(-1)·d^(-1)(大鼠)或30,60,150 mg·kg^(-1)·d^(-1)(家兔),连续注射6个月,给药结束后观察1个月。每日观察实验动物一般情况,每周测量实验动物体重及摄食量,末次给药终止后24 h,每组取50%受试动物(雌雄各半)进行血液生化学及病理学检查。剩余受试动物停药1个月,同前完成相应指标检查。结果:小鼠单次给药的无可见有害作用水平(no observed adverse effect level,NOAEL)剂量为2000 mg·kg^(-1),家兔单次给药的NOAEL剂量为500 mg·kg^(-1)。大鼠6个月重复给药的NOAEL剂量为200 mg·kg^(-1),家兔6个月重复给药的NOAEL剂量为150 mg·kg^(-1)。结论:本维莫德安全性良好。

对《药物重复给药毒性研究技术指导原则》的解读

2014年,国家食品药品监督管理总局发布了《药物安全药理学研究技术指导原则》等8项技术指导原则,其中包括《药物重复给药毒性研究技术指导原则》,本文介绍该指导原则的起草背景和有关内容解读。

重组人-鼠嵌合抗CD20单抗IBI301重复给药毒性研究

目的:对食蟹猴重复给予重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体IBI301,考察与参照药的非临床安全性相似性,并为临床设计人用剂量及临床毒副反应的监测提供参考依据。方法:食蟹猴分4组:溶媒对照组、IBI301低剂量组(30 mg·kg^(-1))、高剂量组(90 mg·kg^(-1))和对照品利妥昔单抗组。每组8只动物,雌雄各半。静脉注射给药,每周给药1次,共给药4次。实验期间观察动物的临床症状、注射部位刺激性,进行体重、摄食量、体温、心电、血压、尿检查、眼科学、血液学、血清生化检查,进行外周血和淋巴结CD20^+/CD40^+细胞测定,剖检后进行脏器称重、大体和组织病理学检查。结果:低、高剂量IBI301引起食蟹猴外周血和淋巴结B淋巴细胞显著减少或消失,同时组织病理学检查显示低、高剂量IBI301引起脾脏白髓淋巴细胞数目减少、腹股沟淋巴结和肠系膜淋巴结皮质淋巴滤泡数目减少,恢复期结束时上述改变有一定程度的恢复。IBI301 90 mg·kg^(-1)引起食蟹猴血清Ig G水平可逆性升高。IBI301对其他检测指标均未见明显影响。结论:食蟹猴重复静脉注射IBI301 30和90 mg·kg^(-1),除观察到与药效作用相关的改变及引起可逆性的血清Ig G水平升高外,未见其他明显的毒性作用;同剂量IBI301与利妥昔单抗的作用类似。