针对有机磷中毒的新型非肟类乙酰胆碱酯酶重活化剂的筛选

目的筛选针对有机磷毒剂中毒乙酰胆碱酯酶(AChE)更高效的非肟类重活化剂。方法以前期研究发现的高活性非肟类重活化剂L10R1为先导,通过基于片段药物设计策略构建系列含有曼尼希碱结构的非肟类重活化剂,通过核磁、质谱验证结构;用5,5’二硫双(2硝基苯甲酸)法测试该系列化合物对维埃克斯、沙林、塔崩、梭曼、对氧磷、对硫磷和敌敌畏等抑制AChE的重活率,并优选高活性化合物动态测试其重活化速率;基于活性测试结果进行构效关系分析。结果成功构建了全新结构的非肟类化合物21个并完成了结构确证,筛选出了对维埃克斯、沙林、对氧磷和对硫磷中毒AChE重活化能力较好的非肟类化合物L49R1和L51R1,L49R1对有机磷农药对氧磷和对硫磷中毒酶重活化效能优于先导L10R1。结论在曼尼希碱结构中引入磺胺类活性片段未能得到高效重活化剂,但引入三氮唑并嘧啶酮(L51R1)或硝基噻唑(L49R1)片段可得到广谱且相对高效的重活化剂,并以硝基噻唑结构最佳,本研究为开发更高效的全新非肟类重活化剂奠定了良好基础。

重活化剂抗有机磷中毒直接作用机制探讨

目的 为明确重活化剂直接抗有机磷化合物中毒作用机制 ,并为指导临床合理用药提供实验室依据。方法 肺神经 膈肌标本制备 ,观察有机磷化合物中毒和筒箭毒碱中毒所致肌麻痹 ,重活化剂对抗效果。结果 ①重活化剂对梭曼 (2mg·L- 1)所致膈肌麻痹模型强直收缩面积的影响 ,随重活化剂使用剂量增大 ,时间的延长 ,中毒膈肌强直收缩功能逐渐恢复。且这种恢复过程中没有发现明显的胆碱酯酶重活化现象。②重活化剂 (1mmol·L- 1)对抗 2μmol·L- 1箭毒化膈肌模型单收缩有较好恢复作用 ,对强直收缩抑制无明显影响。③重活化剂 (1mmol·L- 1)对抗箭毒 (0 .7μmol·L- 1)致肌麻痹的强直收缩有明显的恢复作用。④膈肌在经过有重活化剂的浴槽中孵育后 ,再建立箭毒化膈肌模型所需的箭毒浓度 ,要比没有经过孵育的膈肌箭毒化所需浓度大。其中L 2 0 0 0最明显。HI 6和双复磷次之。结论L 2 0 0 0等重活化剂的抗有机磷化合物中毒作用 ,除对磷酰化胆碱酯酶的重活化作用外 ,还可以通过其直接作用发挥抗毒效果 ,重活化剂在此过程中的作用如何 。

一种新型重活化剂的合成及其纳米粒的制备工艺

目的合成一种新型重活化剂酰胺磷定(HI-6)类似物,并制备该化合物纳米粒制剂。方法用两步反应合成目标产物。采用界面聚合法制备纳米粒,以主药投药量、载体材料氰基丙烯酸正丁酯(α-BCA)和Pluronic P85用量为考察因素。以包封率、载药量、平均粒径及归一化值(OD)为考察指标,采用星点设计-效应面优化法优化处方。利用HPLC法测定包封率和载药量,利用激光粒度分析仪测定纳米粒的粒径。结果成功合成产物并制备出纳米粒。通过优化处方制备的样品包封率为63.69%,载药量为6.2%,平均粒径为174 nm。Zeta电位为-7.2 mV。形态为圆形,分布均匀。结论用最优处方制备的载药纳米粒可为后续脑靶向给药奠定基础。

肟类重活化剂的作用模型研究

本文应用药物-受体相互作用的构象调解最小原理讨论重活化理论中的几何互补关系,通过对肟类重活化剂构效关系的量子药物化学理论分析,讨论了重活化剂的分子轨道作用模型。在修定和补充wilson假说基础上,建议一个新的重活化作用模型。对理想重活化剂应具有的结构特征进行理论预测,设计出新型重活化剂的基本结构形式。

国外重活化剂研究概况

国外研究神经性毒剂中毒酶的重活化剂已有40余年。最初是美国Wilson首先对中毒酶提出了水解理论,此后在这一基础上研究了一系列对中毒酶的亲核试剂。至60年代中期找到了DAM、MINA、2PAM、TMB4和LuH6等有效的重活化剂;70～80年代围绕着寻找抗梭曼中毒有效的抗毒剂的研究,合成了大量的双吡啶盐类,其中以HS3、HS6、HI6和SAD128均显示有抗梭曼效应,但它们抗塔崩几乎无效。此后,美国有HS3片剂的专利;

有机磷农药中毒治疗中肟类重活化剂中毒的防治

我们两院自1984年6月～1992年12月共收治有机磷农药中毒治疗过程中肟类重活化剂中毒67例,现报告分析如下。临床资料本组67例,男22例,女45例。年龄16～57岁,平均27.5岁。

肟类重活化剂治疗有机磷中毒疗效探讨——附50例结果分析

我院从91年元月至今,共抢救有机磷中毒患者50例,其中男性22例,女性28例,男:女为1:1.27.年龄最大的68岁,最小的15岁,平均为41.5岁.病情分级按实用内科分级标准,同时在抢救中测定血清胆碱脂酶活力分别为70—50%的11例,占22%;50—30%的26例,占52%;【30%的13例,占26%.抢救时间【24小时40例、占80%;】24小时【48小时5例,占10%;≥48小时5例占10%.经抢救后病情稳定转入病房17例,占34%,住急诊科治疗30例,占60%,死亡3例,死亡率为6%.

乙酰胆碱酯酶与重活化剂分子间作用力

目的研究乙酰胆碱酯酶(AChE)重活化剂与正常和中毒AChE分子间作用力。方法原子力显微技术(AFM)。结果PAM-Cl、OBD和HI-6与正常AChE粘附力分别为28±2 pN、40±3 pN和52±6 pN,与沙林中毒AChE间粘附力可分别增加至830±120 pN、1099±143 pN和1544±98 pN,为正常AChE的30、27和30倍;与VX中毒AChE间粘附力可分别增加至928±122 pN、1375±143 pN和1288±11.2 pN,为中毒前的25、30和26倍;对梭曼中毒AChE没有重活化作用的PAM-Cl和OBD与梭曼中毒AChE粘附力没有明显增加;对梭曼中毒酶有重活化作用的HI-6与梭曼中毒AChE间粘附力为854±86 pN,为中毒前16倍。结论重活化剂-中毒AChE分子间粘附力与药物重活化作用一致,是重活化作用的力学基础。

非季铵型重活化剂构象的分子动态学研究

乙酰胆碱酯酶(AChE)的叔胺型重活化剂,一直被认为是比较理想的重活化剂,为寻找这类理想的药物,人们已经进行了大量的研究,1986年Bedford等报道了一类非季按型重活化剂,并讨论了它们对军用毒剂梭曼(GD)抑制的AChE的重活化率.重活化剂和磷酸化的AChE相互作用在空间结构上应该是严格互补的,因此了解这类重活化剂的空间构象。

1,2,4-oxadiazole类非季胺肟胆碱酯酶重活化剂的CoMFA研究

应用比较分子力场法(CoMFA)研究一系列1,2,4-oxadiazole非季胺肟类乙酰胆碱酯酶(AChE)重活化剂的三维定量构效关系。以肟基(-c=N-OH)部分进行有效分子重叠,得到两个不同种属的CoMFA 摸型的交叉验证系数q^2>0.5,具有一定预测能力及合理性。其中,该类化合物在复活人类体外EPMP 抑制的AChE 活性的3D-QSAR 模型中q^2=0.530,非交叉验证模型相关系数r^2=0.992,标准偏差SE=0.198,F=196.7;并依据此模型设计、预测了3个理论上具有较高活性的化合物。

重活化剂抗神经性毒剂中毒作用研究进展

神经性毒剂属于胆碱酯酶抑制剂类有机磷化合物,主要包括梭曼、沙林、塔崩、维埃克斯(VX)等,这类化合物的毒性极大,被认为是最危险的化学战剂。神经性毒剂中毒的治疗主要根据中毒症状,采用抗胆碱能药物、重活化剂、抗惊厥药物等联合用药,但是其中起根本解毒作用的药物主要是重活化剂,这类药物主要是通过被神经性毒剂抑制的乙酰胆碱酯酶重活化而达到治疗目的。该文对神经性毒剂的作用机制及抗神经性毒剂药物作用的主要环节,经典重活化剂的化学结构与相应的抗毒作用、体内外效应和代谢参数等进行了综述。

重化活化剂作用机理——季铵和非季铵型重活化剂的构效关系研究

本文根据新的重活化理论模型讨论了季铵和非季铵两类重活化剂的构效关系及其作用机理。在构效关系研究基础上,对重活化剂的分子结构进行了基本设计:(1)最好是叔胺型,不仅有利于通过血脑屏障,进入中枢,更有利于药物与受体之间的轨道作用,季铵的电荷作用太强,不利于轨道作用的充分发挥。(2)应该存在足够大的π-π共轭体系,具有较高的HOMO能级或较低的LUMO能级。(3)活性基团之间的距离,肟基氧到季铵或叔胺氮的距离D1应接近3—6;π-π共轭体系到肟羟基氧的距离D2约为7—10。(4)活性基团最好是柔性结构(有利于构象调节),构象改变又不要明显地影响前线轨道能级的变化(以保持轨道作用的最佳状态)。

甲基莲心碱对有机磷酸酯抑制的小鼠脑胆碱酯酶的重活化作用

目的 研究甲基莲心碱 (Nef)对有机磷酸酯中毒小鼠脑胆碱酯酶 (Ch E)的重活化效应。方法 采用微量二巯基双硝基苯甲酸 (DTNB)法测定敌敌畏 (DDVP)体内、体外抑制小鼠脑 Ch E活力 ,观察 0 .0 0 1～ 0 .0 3mg/LDDVP在体外对小鼠脑 Ch E活力的抑制作用 ,比较 Nef和氯磷定体内、体外给药对 DDVP中毒小鼠脑 Ch E的重活化效应。结果 不同浓度的 DDVP显著地抑制试管内小鼠脑 Ch E活力 ,呈现明确的量效关系 ,IC50 为 0 .0 0 3m g/L。 Nef (2 .4 ,4 .8m g/L )与氯磷定 (5 ,12 .5 mg/L )对 0 .0 2 m g/L DDVP体外抑制的小鼠脑 Ch E重活化效应随着浓度增高而加大。对 sc DDVP(10 mg/kg)的小鼠分别 ip Nef或氯磷定 ,其脑 Ch E活率分别为 (4 1.6± 10 .9) %、(5 6 .5± 12 .4 ) % (Nef 15 ,30 mg/kg)和 (2 4 .1± 17.4 ) %、(2 8.4± 11.9) % (氯磷定 2 5 ,5 0 m g/kg) ,两者相比差异显著 (P<0 .0 1)。结论 Nef比氯磷定有更为显著的重活化 Ch E的作用 ,这与 Nef能进入中枢复活脑中毒酶有关。

抢救重度乐果中毒病人的体会

抢救重度乐果中毒病人的体会山东省济南市１０６医院（２５００２２）范荣，傅鲁慧，赵淑贤在我国相当多的地区仍在使用有机磷杀虫剂，并常见中毒病例。其中重度乐果中毒因抢救治疗常有不力，如观察病情不够，用药时间偏短而致死亡。我院救治２例重度乐果中毒，认为与其它...

粉防己碱对有机磷酸酯抑制的胆碱酯酶活性的影响

目的 研究粉防己碱 (Tet)对有机磷酸酯抑制的胆碱酯酶 (Ch E)活性的影响。方法 采用 Ellman's比色法测定人血 Ch E活性作为观察指标。结果 Tet使敌百虫抑制的 Ch E活性量效曲线右移 ,最大抑制反应明显压低 ;0 .4 ,0 .8,1.6μg/ m L Tet的最大复活效应分别为 2 0 .5 %、38.3%和 80 .2 % (P<0 .0 5 ) ;Tet与氯磷定 (PAM- Cl)活化被抑制酶的 EC50 分别为 0 .6 9和 2 .0 1μg/ m L。结论 提示 Tet是被抑制的 Ch

常见中毒的解毒治疗

有机磷毒物中毒常用的解毒药物有两大类：抗胆碱药如阿托品、盐酸戊乙奎醚、苯那辛、苄托品和丙环定等，中毒酶重活化剂如解磷定、氯磷定、双复磷、H16等。有将抗胆碱药与中毒酶重活化剂混合组成的复方，国内可见到的复方制剂为解磷注射液。有机磷毒物中毒抗毒治疗有四个原则：

有机磷化合物的胆碱酯酶动力学研究进展

有机磷化合物(OP)是在磷(膦)骨架上形成的复杂多样的结构,部分具有剧毒和高毒性。如军用制式神经性毒剂(NA)和有机磷农药等,对人类健康和生命造成了严重威胁。OP的胆碱酯酶(ChE)动力学研究是其毒性机制和抗毒药物研究的重要基础。本文在文献计量聚类分析的基础上,主要针对NA和部分有机磷农药,论述了OP抑制ChE的反应机制和胆碱酯酶动力学研究方法,重点总结了不同结构OP和不同种属ChE的动力学特征,特别针对OP对人ChE的抑制、老化与自发重活化动力学特征与模型、肟类重活化剂的重活化动力学特征和新型重活化剂的研究等进行综述,以期为全面了解OP毒性及其毒性特征、有效评估解毒剂和开发更有效的治疗方案等提供有益参考。