重组人淋巴毒素α衍生物活性测定国家标准品的研制

目的：建立重组人淋巴毒素α衍生物(rhLT α)生物学活性测定用国家标准品。方法：标准品按WHO重组细胞因子要求制备、检测，采用L929细胞毒法测定rhLT α的生物学活性，并以NBSB提供的国际标准品为标准，由2家实验室对rhLT α国家标准品的效价进行协作标定。结果：rhLT α国家标准品经检定各项指标均符合要求，效价协作标定结果经统计学分析，均数的95％可信区间为4．21×10^4～4．52×10^4IU／支，单次测定的95％标准值范围为3．07×10^4～6．19×10^4IU／支。这批国家标准品效价确定为4．40×10^4IU／支。加速热稳定性实验表明活性在-20℃，4℃，25℃条件下20个月保持稳定。结论：该批rhLT α经协作标定，质量可靠，效价稳定，可作国家标准品使用。

重组人淋巴毒素α衍生物的药动学研究

目的评价重组人淋巴毒素α衍生物(rhLTα-Da)在大鼠体内的药动学。方法大鼠静脉注射不同剂量125I标记重组人淋巴毒素α衍生物(125Ⅰ-rhLTα-Da)后,采用同位素示踪法检测不同时间点的血液和尿粪标本中的总放射性量,血浆样本同时以三氯乙酸(TCA)沉淀法检测放射性量,分析药动学参数。结果大鼠静脉注射不同剂量(25、75和225μg/kg)125Ⅰ-rhLTα-Da,其血药浓度-时间曲线符合二室模型特征,血浆分布半衰期(t1/2α)分别为0.641、0.677和0.616 h(TCA沉淀法对应的t1/2α为0.626、0.632和0.594 h),消除半衰期(t1/2β)分别为11.356、13.373和16.033 h(TCA沉淀法对应的t1/2β为11.329、14.437和12.891 h),血药浓度-时间曲线下面积(AUC)和剂量呈正相关。结论 rhLTα-Da在大鼠体内的吸收、分布和代谢符合二室模型特征,消除速度较慢,但不易蓄积。

注射用重组人淋巴毒素α衍生物在中国晚期肿瘤患者体内的药代动力学研究

目的评价注射用重组人淋巴毒素α衍生物(rhL Tα)在中国晚期肿瘤患者中多次给药的药代动力学特征。方法 12例晚期食管鳞癌患者和12例晚期胃癌患者分别接受10μg·m^(-2)或20μg·m^(-2)rhL Tα连续5 d静脉滴注给药,每个剂量组各12例受试者。用酶联免疫吸附法分别测定第1,5天血浆中LTα的浓度,用Winonlin 5.2软件计算主要药代动力学参数。结果第1,5天主要药代动力学参数如下,10μg·m^(-2):AUC_(0-t)分别为(9473.40±6976.95)和(9390.14±6494.89)pg·mL^(-1)·min,AUC_(0-inf)分别为(10324.26±7611.415)和(10163.09±6795.82)pg·mL^(-1)·min,C_(max)分别为(156.92±106.57)和(174.44±100.62)pg·mL^(-1),t_(max)分别为(53.42±14.87)和(54.17±17.43)min,t_(1/2)分别为(17.78±5.91)和(20.43±5.35)min,CL分别为(128.44±128.63)和(120.68±106.06)L·h^(-1)·m^(-2),V_d分别为(126.63±115.60)和(129.98±127.04)L·m^(-2);20μg·m^(-2):AUC_(0-t)分别为(26458.97±16064.90)和(25314.11±9587.38)pg·mL^(-1)·min,AUC_(0-inf)分别为(27531.84±16562.03)和(27297.33±10295.65)pg·mL^(-1)·min,C_(max)分别为(467.73±288.74)和(473.14±200.79)pg·mL^(-1),t_(max)分别为(60.91±8.31)和(60.50±3.69)min,t_(1/2)分别为(30.12±6.79)和(28.20±6.53)min,CL分别为(69.69±56.21)和(55.94±27.51)L·h^(-1)·m^(-2),V_d分别为(88.25±86.02)和(73.23±36.97)L·m^(-2)。结论 rhL Tα多次给药后LTα暴露有增加的趋势,但多次给药后平均药物谷浓度C_(min)并不随给药次数增加而升高。rhLTα的药代动力学行为显示出肿瘤患者的异质性以及个体的差异性。