胰高血糖素样肽-1类似物研发进展

目的总结胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物的研发进展。方法检索PubMed和Web of Science数据库自建库起至2024年2月20日的GLP-1类似物相关文献,从研发概况、单分子多靶点GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)、除治疗糖尿病外的其他适应证及其药物研发新趋势方面,总结GLP-1类似物的研发进展。结果与结论GLP-1类似物的研发经历了从短效到长效,从注射剂到口服剂,并扩展到多靶点治疗的过程。目前,多靶点GLP-1RA包括GLP-1R/葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体、GLP-1R/胰高血糖素受体(GCGR)、GLP-1R/GLP-2R、GLP-1R/胰淀素3受体(AMY3R)、GLP-1R/成纤维细胞生长因子21受体(FGF-21R)等双靶点激动剂,以及GLPR/GLP-1R/GCGR、GLP-1R/GCGR/FGF-21R等三靶点激动剂。GLP-1类似物展现了在2型糖尿病、超重、肥胖症、心血管疾病、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾脏病等疾病治疗的巨大潜力,疗效优于单靶点的双靶点和三靶点GLP-1RA是近年来研发的重点。GLP-1类似物的重组腺相关病毒载体基因治疗为研发新趋势,其现阶段存在的安全性、依从性等问题和可供参考的解决方法也一并被提出。

重组人胰高血糖素样肽-1类似物融合蛋白质控方法和质量标准研究

目的建立酵母表达的重组人胰高血糖素样肽-1类似物融合蛋白的质控方法和质量标准。方法采用荧光素酶报告基因法进行效价测定;分别用非还原聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)和分子筛液相色谱(SE-HPLC)测定纯度;反相高效液相色谱(RP-HPLC)进行原液肽图分析;荧光定量PCR方法测定外源DNA残留量;液质联用技术分析重组人胰高血糖素样肽-1类似物融合蛋白理化对照品的相对分子质量和氨基酸序列;其余检测项目按《中国药典》2010年版三部规定进行。结果用建立的方法对重组人胰高血糖素样肽-1类似物融合蛋白3批原液、3批成品及1批理化对照品进行了质量控制研究,建立了针对该制品原液和成品的质量标准,原液和成品的检验结果均在质量标准控制范围内,符合《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》和《中国药典》2010年版三部的要求;理化对照品质谱相对分子质量测定结果为71 361.0,与理论相对分子质量一致,氨基酸序列覆盖率达到97%。结论建立的质控方法和质量标准具有保证产品安全有效、质量可控的特点,可用于该类产品的常规检定。

胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂替西帕肽

新型胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GLP-1/GIP)双受体激动剂替西帕肽,临床显示具有较强的降糖效果,并且减轻体质量效果非常显著,可以提高胰岛素敏感性,同时具有优越的心血管保护作用和改善非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)的作用,并且副作用小,依从性好。替西帕肽作为双肠道激素激动剂对改善代谢水平显示出强大的潜力。该文就GLP-1/GIP双受体激动剂替西帕肽的作用机制和临床研究进行综述。

胰高血糖素样肽-1类似物对高糖诱导下肾小管上皮细胞Toll样受体4、骨桥蛋白表达的影响

目的研究胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物对高糖诱导下的肾小管上皮细胞中Toll样受体4(TLR4)、骨桥蛋白(OPN)表达的影响。方法体外培养人肾小管上皮细胞HK-2,将其分为低糖组、高糖组、高渗透压组、低剂量干预组、中剂量干预组、高剂量干预组。干预48h后采用细胞免疫化学法、RT-PCR法分别检测各组细胞中TLR4、OPN蛋白和mRNA的表达情况。结果低糖组和高渗透压组TLR4、OPN蛋白和mRNA呈低表达,且表达无明显差异;高糖组TLR4、OPN蛋白及mRNA表达较低糖组明显增高;Exendin-4干预后TLR4、OPN的蛋白及mRNA的表达明显降低,且呈剂量依赖性,明显低于高糖组,但仍高于低糖组。结论 GLP-1类似物可通过抑制TLR4、OPN的表达来抑制免疫炎症反应对肾脏的损害,且GLP-1类似物的这种保护作用呈剂量依赖性。

重组人胰高血糖素样肽-1的表达、纯化及其生物学活性

为获得重组人胰高血糖素样肽 1[recombinanthumanglucagon likepeptide 1(7～ 37) ,rhGLP 1]并研究其生物学活性 ,采用亚磷酸二酯法合成hGLP 1cDNA的 6个寡核苷酸片段 ,拼接成完整的hGLP 1cDNA ,构建重组质粒pGEX hGLP 1,转化大肠杆菌BL2 1(DE3)获得表达菌株 .高密度发酵培养的菌体超声破碎后 ,裂解液用Glutathione Sepharose 4B亲和层析纯化得到GST融合蛋白 .经CNBr裂解、QAE SepharoseFF柱层析和脱盐 ,得到纯度大于 90 %的rhGLP 1,质谱测定分子量结果与理论值一致 .生物学活性分析表明 ,rhGLP 1具有明显的降血糖活性 .

人胰高血糖素样肽-1类似物基因治疗对STZ诱导糖尿病大鼠的拮抗作用

目的观察人胰高血糖素样肽-1(hGLP-1)类似物基因对链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠的拮抗作用。方法将SD大鼠随机分为正常对照组、糖尿病模型组、空载体对照组及基因治疗拮抗组,每组10只。应用小剂量、多次给药的方式诱导糖尿病大鼠模型,观察hGLP-1类似物基因对大鼠血糖、血清胰岛素及胆固醇水平的影响。借助荧光显微镜观察绿色荧光蛋白在不同组织中的表达情况;采用免疫组化分析胰岛细胞中胰岛素的表达水平。结果与糖尿病模型组和空载体对照组比较,基因治疗拮抗组糖尿病大鼠血糖水平下降、血清胰岛素水平升高、血清胆固醇水平下降。胰岛素免疫组化分析证实,胰岛细胞中胰岛素得以表达,基因治疗可使受损的胰岛细胞功能恢复。结论 hGLP-1类似物基因治疗对STZ诱导的糖尿病症状具有拮抗作用,改善糖尿病大鼠血糖、血清胰岛素和血脂水平。

人胰高血糖素样肽-1类似物基因治疗对糖尿病大鼠机体代谢的影响

目的观察人胰高血糖素样肽-1(hGLP-1)类似物基因(2×Val2-hGLP-1)对糖尿病大鼠模型机体代谢的影响。方法建立糖尿病大鼠模型,尾静脉注射携带hGLP-1类似物基因的重组表达载体(pIRES2-EGFP/Val2-hGLP-1),观察30d,期间测定相关指标。结果治疗后糖尿病大鼠体重、进食及饮水量改善明显(P<0.01)。治疗15d后,血糖水平由(27.06±1.73)mmol/L降至(17.57±2.17)mmol/L(P<0.01),血清胰岛素水平由(5.53±0.79)mIU/L升高至(9.88±0.96)mIU/L(P<0.01)。总胆固醇水平降低(P<0.05或P<0.01)。hGLP-1蛋白在胰腺、肝、肾、肌肉组织中表达。结论 hGLP-1类似物基因可导入糖尿病大鼠体内并成功表达,基因治疗降低大鼠血糖,血脂水平,改善大鼠的机体代谢。

胰高血糖素样肽-1类似物对2型糖尿病患者体质量及胰岛β细胞的影响

目的:探讨胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物对2型糖尿病患者体质量及胰岛β细胞功能的影响。方法:新诊断的超重或肥胖2型糖尿病(DM)患者96例,随机分为GLP-1类似物治疗组(GLP-1组,n=40)及二甲双胍对照组(二甲双胍组,n=56),比较2组患者治疗前后腰围、体质量指数(Body Mass Index,BMI)、糖代谢指标(FPG,2 h PG,HbA1c)及胰岛β细胞功能的变化。结果:⑴治疗4月后与治疗前比较,两组FPG、2 h PG、HbA1C、FA均下降,GLP-1组2 h CP和腰围下降,差异均有统计学意义(P<0.05);⑵与二甲双胍组比较,GLP-1组HbA1c达标率更高(P<0.05),FCP和腰围改善明显,差异有统计学意义(P<0.05)。对患者按体质量指数基线分层后,中重度肥胖2型糖尿病患者(BMI>30 kg/m2)接受GLP-1治疗后体质量及腰围均下降;⑶多元逐步回归分析显示:FBG、BMI为FCP的重要影响因素,腰围、2 h PG为2 h CP的重要影响因素。结论:GLP-1类似物能有效改善2型糖尿病患者β细胞功能,降低空腹及餐后血糖,对中重度肥胖者兼有减重作用。

胰高血糖素样肽-1及类似物在心血管疾病的作用及研究进展

糖尿病与心血管疾病密切相关,合并糖尿病更易发生冠状动脉粥样硬化性心脏病,心力衰竭、动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病。胰高血糖素样肽-1是一种主要由肠L细胞分泌的肠促胰素,具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用,其类似物已用于2型糖尿病治疗。研究发现胰高血糖素样肽-1及类似物可能具有心血管保护作用,现就近年来有关胰高血糖素样肽-1及类似物心血管作用及机制的研究进展做一综述。

糖尿病治疗新药——长效化胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其类似物的研究进展

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是机体在响应营养摄入时而释放的一类肠促胰岛素,主要由肠道末端内分泌L细胞分泌。GLP-1具有降糖作用,同时在治疗2型糖尿病可取得理想的效果。但是,GLP-1在体内不稳定,易被二肽基肽酶Ⅳ(DPPⅣ)迅速降解,并迅速被肾脏清除,其半衰期很短。因此,长效化GLP-1及其类似物成为目前抗糖尿病研究的热点之一。本文分别综述了几类长效GLP-1及其类似物和与之相关的降糖作用。

胰高血糖素样肽-1及其类似物在2型糖尿病治疗中的应用

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛素，具有促进胰岛素释放，延缓胃排空，降低胰升血糖素和降低食欲等生理作用，为2型糖尿病的治疗开辟了一个非常好的前景。

胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽联合二甲双胍治疗对2型糖尿病胰岛功能及胰岛β细胞的影响分析

目的:分析胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽联合二甲双胍对2型糖尿病胰岛功能及胰岛β细胞的临床效果。方法:选取2015年6月-2016年2月本院就诊的48例2型糖尿病患者,在原有二甲双胍治疗的基础上联合应用胰高血糖素样肽-1类似物治疗,比较分析联合用药对2型糖尿病患者胰岛功能及胰岛β细胞的影响。结果:治疗4周后,患者空腹血糖、糖化血红蛋白均低于治疗前(P<0.05);治疗12周后,患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白水平均低于治疗前(P<0.05)。治疗前,患者HOMA-B指数为44.01±11.72,治疗4周后患者HOMA-B指数为58.71±11.48,差异无统计学意义(P>0.05);治疗12周后,患者HOMA-B指数为67.88±10.27,高于治疗前的44.01±11.72,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽联合二甲双胍对2型糖尿病治疗12周后,患者病情有所改善;另外,患者HOMA-B指数也有所提高,胰岛β细胞的分泌能力有所增强。胰高血糖素样肽-1类似物联合二甲双胍治疗2型糖尿病,在临床中具有推广和应用价值。

胰高血糖素样肽-1类似物在非酒精性脂肪性肝病中的应用

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被认为是代谢综合征在肝脏的一种表现。目前研究显示,NAFLD与肥胖、胰岛素抵抗有关。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种可以通过多种机制调节葡萄糖代谢的肽类激素,具有控制血糖水平、减轻体重以及避免低血糖等多种药理效应。初步研究发现,GLP-1类似物能影响NAFLD患者肝组织中的脂质代谢、改善胰岛素抵抗、抑制炎性反应,可成为治疗NAFLD极具潜力的一类药物。

胰高血糖素样肽-1及其类似物与Ⅱ型糖尿病治疗

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是人体内强有力的促胰岛素分泌的肽类激素,对Ⅱ型糖尿病有潜在的治疗作用。但是GLP-1在体内很快被二肽酰基肽酶Ⅳ降解,血浆半寿期很短,因而限制了其临床应用。目前人们已开发了多种GLP-1的衍生物,希望能将其用于临床对Ⅱ型糖尿病进行治疗。

胰高血糖素样肽-1及类似物对心血管系统作用的研究进展

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)因其有效的降糖作用,为临床治疗2型糖尿病带来了新的契机。心血管病变是糖尿病的常见并发症,研究发现GLP-1及类似物可以通过改善内皮功能,抑制炎性反应,减少心梗面积及缺血/再灌注损伤,抑制心肌细胞凋亡和改善心肌能量代谢等作用来降低心血管疾病风险,这将为临床治疗心血管疾病提供新的途径和方法。

胰高血糖素样肽-1及相关降糖药物的研究进展

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是近几年糖尿病治疗药物研究的热点之一,具备多重降血糖作用。它的两大类药物:GLP-1类似物和二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂作为新的降糖药物相继完成临床研究,并在糖尿病治疗中发挥越来越重要的作用。本文就GLP-1的结构、药理作用以及两类相关降糖药物的临床应用作一概述。

胰高血糖素样肽-1类似物在治疗2型糖尿病中的意义

以全世界的流行病趋势来看,2型糖尿病的发病率正不断上升。全世界患糖尿病的人数预计2030年会翻番,糖尿病在亚洲多个国家(包括中国)的发病率显著增加。因此,不断研究和生产新型降糖药物,使其有效控制血糖,改善胰岛功能,同时减少不良反应,增强其安全性,无疑是医师和患者双方热切盼望的。近年来,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)一直是大家关注的热点。GLP-1是一种肽类物质,具有促进胰岛素释放,促进胰岛β细胞增殖与分化,增加饱腹感、减少摄食等一系列生理功能。但GLP-1在体内的半衰期很短,仅2~6 min,很快会被二肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解,无法作为药物使用。

胰高血糖素样肽-1类似物对2型糖尿病患者血脂的影响分析

目的分析胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物对2型糖尿病患者血脂的影响。方法 100例2型糖尿病患者,按照随机原则分为治疗组和对照组,每组50例。治疗组患者给予艾塞那肽注射液治疗,对照组患者给予二甲双胍治疗。两组均治疗12周,对比治疗后两组血脂和血糖水平,分析疗效差异。结果治疗后,治疗组甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白(Hb A1c)水平分别为(1.47±1.00)mmol/L、(4.47±1.42)mmol/L、(1.57±0.25)mmol/L、(2.12±1.23)mmol/L、(9.01±3.24)mmol/L、(7.67±2.54)mmol/L、(6.88±1.64)%,对照组甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、FPG、餐后2 h血糖、Hb A1c水平分别为(2.02±1.50)mmol/L、(5.12±1.43)mmol/L、(1.35±0.28)mmol/L、(2.68±1.24)mmol/L、(10.33±3.23)mmol/L、(8.82±2.53)mmol/L、(7.95±1.58)%;治疗组甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、FPG、餐后2 h血糖、Hb A1c水平均优于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 GLP-1类似物对2型糖尿病患者血脂、血糖水平的控制具有积极作用,建议在临床工作中推广。