广东省重组人凝血因子Ⅷ药物评价与遴选专家共识

重组人凝血因子Ⅷ为众多权威指南推荐的血友病A首选替代治疗药物。重组人凝血因子Ⅷ各品种能够暂时替代患者体内缺失的凝血因子Ⅷ,具有相同的药物作用机制,但在经济性、药学特性及其他属性等方面存在差异。为此,广东省药学会药物警戒专业委员会组织药学与临床专家共同制定了《广东省重组人凝血因子Ⅷ药物评价与遴选专家共识》,对我国已上市的6种重组人凝血因子Ⅷ从药学特性、有效性、安全性、经济性及其他属性等五大方面进行多维度评价,为医疗机构药品遴选及临床合理用药提供参考依据。

重組人凝血因子VIIa應用於體外循環術後嚴重滲血患者的臨床分析

目的總結重組人凝血因子VIIa(rFVIIa)治療體外循環術後嚴重滲血的治療經驗。方法就2009年11月~2012年11月共15例,體外循環手術後嚴重滲血患者應用rFVIIa治療後進行臨床分析。其中男性13例,女性2例;年齡28歲~83歲,平均62.3歲。手術包括室間隔缺損修補術1例,冠狀動脈搭橋術5例,瓣膜置換手術4例,主動脈手術5例;監測應用rFVIIa前後的治療效果及不良反應。結果應用rFVIIa後,心包及縱膈引流量明顯減少;異體輸血量,凝血酶原時間(PT),國際標準化比值(INR)明顯縮短;血小板(Plt),活化部份凝血活酶時間(APTT)則在用藥前後差異無統計學差異。術後死亡3例,(2例死亡原因為多器官功能衰竭,1例為猝死);其中1例因多器官功能衰竭死亡患者早期併發雙側頸靜脈血栓形成,1例併發單側頸靜脈血栓形成,猝死患者未能排除心肌梗死或肺梗塞的可能。結論rFVIIa對於體外循環術後嚴重滲血患者,rFVIIa具有良好的止血效果,但有一定的血栓性併發症發生率。應用前需小心對rFVIIa應用作風險利益評估,建議只作為搶救性治療,用了傳統止血措施應用後仍嚴重滲血的患者;而且應由小劑量開始用藥,應用後需小心監測血栓性併發症的發生。

中和低剂量重组人凝血因子Ⅷ防治血友病A关节出血的疗效

目的 比较中、低剂量重组人凝血因子Ⅷ防治血友病A关节出血的临床疗效.方法将58 例血友病A患儿按预防剂量的大小分为2组：中剂量组（28例）和低剂量组（30例）.中剂量组采用重组人凝血因子Ⅷ15～25 ·kg-1静脉推注,3次周-1,连用4个月;低剂量组采用重组人凝血因子Ⅷ＜15 U·kg-1静脉推注,3次＆#183;周-1,连用4个月.观察2组防治前、防治4个月后关节出血次数的情况.结果 2组防治4个月后关节出血次数明显低于防治前（P＜0.05）,中剂量组防治4个月后关节出血次数明显低于低剂量组（P＜0.05）.结论 重组人凝血因子Ⅷ用于防治血友病A能明显改善关节出血症状,且中剂量防治优于低剂量.

肝移植出血特点及活化重组人凝血因子VⅡ在移植中的应用(英文)

背景:如何评估肝移植过程中的出血、止血、凝血功能以及使用怎样的止血措施解决凝血问题,目前还没有常规止血指导方案。目的:探讨肝移植过程中各时间段出血特点并观察活化重组人凝血因子VⅡ在肝移植中的应用效果。设计、时间及地点:回顾性病例分析及对比观察实验,2001-04/2006-07中山大学附属第二医院普通外科完成。对象:2001-04/2003-03接受肝移植患者15例为回顾性研究对象;2003-03/2006-07接受肝移植的28例患者,随机均分为2组:活化重组人凝血因子VⅡ组和对照组。方法:对前期15例肝移植患者出血规律进行回顾性分析并统计各个时间段出血特点。对后期28例患者进行对比观察,活化重组人凝血因子VⅡ组移植前10min静脉推注活化重组人凝血因子VⅡ70～80μg/kg,推注速度为3～5min。对照组同样方式推注50mL的生理盐水。主要观察指标:15例接受肝移植患者各时期的出血量;14例患者使用活化重组人凝血因子VⅡ前及用药后30min的凝血酶原时间、活化的部分凝血活酶时间及血总量。结果:广泛渗血是造成肝移植过程中出血的主要原因,在病肝切除阶段的广泛渗血是主要的出血时间段,活化重组人凝血因子VⅡ可以较好地改善多种凝血功能指标,使血栓弹力图指标r,k,α角度和最大振幅及常规指标凝血酶原和部分凝血活酶时间改善。活化重组人凝血因子VⅡ组较对照组移植过程出血明显减少;活化重组人凝血因子VⅡ组较对照组移植时间明显缩短;活化重组人凝血因子VⅡ组14例在观察期间均未发生血栓并发症。结论:肝移植切肝时间相的广泛渗血为肝移植主要出血时间。活化重组人凝血因子VⅡ可以成功的地应用于肝移植。

重组凝血因子Ⅶ表达和合成机制的研究进展

血友病是由于人体内缺乏相应凝血因子造成的凝血障碍,目前主要利用基因重组技术在不同细胞中表达重组凝血因子Ⅶ(Ⅶ因子)从而对血友患者出血进行治疗。为有效提高重组Ⅶ因子的产量及活性,已有研究者尝试利用不同真核表达系统合成重组Ⅶ因子,如BHK细胞、CHO细胞、昆虫细胞和鱼胚胎等。同时,不同外源功能性基因对重组Ⅶ因子活性和翻译后修饰对表达产量的影响也通过不同方法进行探究。本文从Ⅶ因子在凝血途径中的作用、重组表达重组Ⅶ因子和翻译后修饰对合成的影响3个方面对重组Ⅶ因子表达和合成机制研究进行了综述。

重组活化凝血因子Ⅶa在腹部手术后难治性大出血的疗效研究

目的探讨重组活化凝血因子Ⅶa(recombinant activated factor Ⅶ,rFⅦa)治疗腹部手术后难治性大出血的临床疗效。方法回顾性分析我院外科ICU 2009年6月至2017年4月应用rFⅦa治疗普通外科腹部手术后难治性大出血患者44例,与同期的38例腹部手术后大出血患者进行对比,记录两组患者的基本资料、成分输血量以及28d死亡率和血栓相关性并发症,并做统计分析。结果试验组患者使用rFⅦa治疗难治性大出血后其成分输血减少。和对照组患者比较,28d死亡率降低(42.1%vs 65.9%,P=0.031),两组患者的血栓相关性并发症差异无统计学意义(9%vs 8%,p=0.703)。结论对于腹部手术后难治性大出血,应用rFⅦa可取得较好的治疗效果。

基因重组活化凝血因子Ⅶ(rF Ⅶa)制品的初步临床应用

目的:观察rFⅦa在严重出血患者的应用效果。方法和结果 ①1例严重肝病并发感染导致DIC发生的 患者,经抗感染、抗凝、补充凝血因子等措施后,出血症状仍无好转。经使用rFⅦa80μg/kg(总剂量3.6mg)后,出血 症状改善;②1例肝硬化、原发性肝癌拟行原位肝移植,术前凝血指标差,术中使用rFⅦa制品80μg/kg(总剂量4. 8mg),术中失血约2000ml,术中输血400ml,血浆200ml,单采血小板1U,顺利完成移植;③1例急性坏死性胰腺炎, 反复8次开腹行坏死性胰腺切除、脓肿引流、小肠切除和外科手术止血,其间使用了大量全血、PCC、FFP和单采血小 板,但出血继续加剧。有对有关止凝血指标进行等检测分析后,第1次在30min内将rFⅦa4.8mg输入,出血减少, 12h后观察到又有出血,再次给予rFⅦa4.8mg静注,出血停止。结论 笔者观察的3例出血患者在使用rFⅦa后 表现出很好的止血效果,整个给药过程没有发现特殊的不良反应。

重组腺病毒介导的人凝血Ⅸ因子cDNA在奶山羊乳腺中的分泌表达

利用含ｈＦＩＸｃＤＮＡ和腺病毒片段的质粒ｐＡｄＣＭＶｈＦＩＸ与质粒ｐＪＭ１７共转染２９３包装细胞，制备含ｈＦＩＸ的重组腺病毒颗粒，经纯化、浓缩后通过直接转染活体奶山羊乳腺小叶的方法，建立了ｈＦＩＸ蛋白的乳腺表达系统。转染处理４天后，ｈＦＩＸ蛋白在羊奶中的最高表达量为２１ｎｇ／ｍｌ乳汁，活性检测表明乳汁中的人凝血ＩＸ因子蛋白８０％以上具有生物学活性。此研究结果证实了人凝血ＩＸ因子全长ｃＤＮＡ在奶山羊乳汁中分泌表达的可行性，同时也为验证外源基因在奶山羊乳腺组织中的分泌表达提供了一个快速检测系统。

重组人凝血因子

[通用名称]recombinant human coagulation Ⅶ forinjection。

重组人凝血因子Ⅷ在中国血友病A患者的有效性及抑制物产生的观察

目的探讨重组人凝血因子Ⅷ(Kogenate FS,拜科奇)在中国血友病A患者的有效性、安全性及抑制物产生率。方法采用拜科奇治疗30例血友病A患者的出血事件,观察其临床止血效果及用药后4周FⅧ抑制物的产生情况。其中11例患者在用药前后进行血、尿便常规、肝肾功、血清病毒学(HBV、HCV、HIV)、FⅧ抑制物、FⅧ活性检测,并于第1次用药后10min、60min检测FⅧ活性;同时随访2年检测FⅧ抑制物。结果11例患者在用药后10min、60min较用药前FⅧ活性明显提高,达到或接近预期升高值;所有30例患者用药后出血症状停止,显效率达100。每次出血事件约86.7的患者在≤3次输注即可较好的控制症状,提示具有较好的有效性。30例患者共输注重组FⅧ70次,总计51294u,在用药期间无任何不良反应出现。本研究发现1例患者在用药后4周产生FⅧ抑制物,提示短期抑制物产生率为3.3(1/30),11例2年随访未见抑制物产生增加趋势。结论重组人凝血因子Ⅷ(Kogenate FS,拜科奇)在中国血友病A患者使用中具有较好的有效性、安全性及较低的抑制物产生率。

基因重组凝血因子Ⅶa在心脏直视术后严重渗出血患者中的应用

目的观察基因重组凝血因子Ⅶa(rFⅦa)在心脏直视术后严重渗出血患者中的应用效果。方法选择40例心内直视术后连续3h心包纵隔引流量>2mL/(kg.h)的患者,在应用传统止血方法临床效果不明显后,改用rFⅦa(20～40μg/kg)单次静脉注射,观察心包纵隔引流量的变化、监测凝血指标,并记录各种不良反应和(或)并发症。结果40例患者应用rFⅦa后有35例引流量显著减少,与应用前相比引流量由3.54mL/(kg.h)[2.31～10.3mL/(kg.h)]降至0.85mL/(kg.h)[0.45～2.53mL/(kg.h)](P<0.05),5例引流量仍较多,予二次开胸探查发现其中3例为活动性出血;活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)在应用rFⅦa后明显缩短(P<0.05);未见明显不良反应及血栓形成等相关并发症。结论rFⅦa对心内直视术后出现严重渗出血患者具有良好的止血效果,未发现明显不良反应及相关并发症。

重组活化凝血因子在急性脑出血早期治疗中的价值

早期血肿扩大作为脑出血患者预后不良的最主要原因之一,发生在6 h之内相对常见,6 h之后显著降低,且血肿扩大与早期神经症状恶化和病死率增加相关。因此,通过超早期止血治疗进行干预可能会使早期血肿扩大最小化,目前重组人活性凝血因子Ⅶ（rFⅦa）的出现成为研究热点。

人重组凝血因子Ⅶa在Stanford A型主动脉夹层手术止血中的应用

目的:评价人重组凝血因子Ⅶa在Stanford A型主动脉夹层手术止血中的疗效。方法:对12例手术中使用人重组凝血因子Ⅶa的患者和20例未使用人重组凝血因子Ⅶa的患者进行回顾性分析,观察手术止血时间,术后24h引流量,术后24h浓缩红细胞使用量,术后24h血浆使用量。结果:rFⅦa组的手术止血时间明显缩短,与对照组比较差异具有统计学意义[(166±33)min vs(206±48)min,P<0.05];rFⅦa组术后24h引流量低于对照组[(666±195)mL vs(824±210)mL,P<0.05];rFⅦa组术后24h血浆使用量低于对照组[(525±157)mL vs(696±211)mL,P<0.05];rFⅦa组术后24h浓缩红细胞使用量与对照组无统计学差异[(3.2±1.3)Uvs(3.9±1.9)U,P>0.05]。结论:在Stanford A型主动脉夹层手术中使用人重组凝血因子Ⅶa有良好的止血效果,可缩短手术时间,减少引流量,节约血制品的使用。

重组活化凝血因子Ⅶ临床应用进展

出血是临床中常见的并发症，可能导致患者并发症及死亡率上升，住院时间延长、住院费用增加。大量应用血制品不仅存在感染潜在病毒、细菌的风险，也可能导致脏器水肿、功能下降、影响伤口愈合等并发症。重组活化凝血因子Ⅶ（recombinant activated factorⅦ，rFⅦa）在治疗难以控制的出血方面近年来赢得越来越多的关注。rFⅦa最初为应用于血友病A、B型患者出血的治疗。近年来应用于非血友病患者，大量的临床报告表明，rFⅦa对外科手术、创伤、凝血机制紊乱导致的出血在应用血液制品及其他促凝剂难以奏效时显示出良好的效果，rFⅦa已经被应用于肝脏移植、颅内出血、胃肠出血、心脏外科手术后出血等治疗。

注射用重组人凝血因子Ⅷ治疗血友病A的护理

目的探讨注射用重组人凝血因子Ⅷ(拜科奇)治疗血友病A的护理方法和要点。方法通过对7例血友病A患者31次使用注射用重组人凝血因子Ⅷ进行治疗时,予心理护理、药物配制、用药观察以及健康教育等护理干预。结果 7例血友病A患者31次使用注射用重组人凝血因子Ⅷ治疗,均未见不良反应。结论在使用注射用重组人凝血因子Ⅷ治疗中,加强药物及患者的护理,可减少不良反应,提高患者的治疗依从性与治疗效果。

重组人凝血因子Ⅶa对创伤性大出血的疗效观察

目的观察重组人凝血因子Ⅶa(r FⅦa)治疗创伤性大出血的临床疗效。方法将2012年9月至2015年9月收治的130例创伤性大出血患者,根据随机数字表法分为2组各65例。对照组给予常规药物止血治疗;观察组除给常规止血药物外,加用r FⅦa治疗,比较两组患者用药前及用药后1、2、4、8、24小时凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、血浆纤维蛋白原(FIB)、输血量、多巴胺用量、多器官功能障碍综合征发生率及病死率。结果观察组使用r FⅦa后1小时部分凝血活酶时间缩短;2、4、8、24小时PT、APTT降低;FIB在用药后2、4、8小时升高,差异有统计学意义(P<0.05);总输血量及多巴胺用量均较对照组减少,差异有统计学意义(P<0.05);多器官功能不全发生率降低、在ICU住院期间死亡人数减少。结论在创伤导致严重大出血时,使用重组人凝血因子Ⅶa能加强控制出血,减少并发症的发生,改善预后。

重组人凝血因子Ⅶa联合Bakri球囊压迫对难治性产后出血预后相关指标的影响

目的探讨难治性产后出血患者采用重组人凝血因子Ⅶa联合Bakri球囊压迫对氧化应激、凝血功能的影响。方法前瞻性选取2019年6月—2022年6月成都市第五人民医院80名难治性产后出血患者,按随机数字表法分组。对照组(n=40)采用Bakri球囊压迫治疗,观察组(n=40)采用重组人凝血因子Ⅶa联合Bakri球囊压迫治疗。观察2组出血相关指标、不良反应,对比2组产前、产后24 h氧化应激、凝血功能、炎症因子。结果观察组术中出血量(683.96±146.52)mL、产后2 h出血量(812.46±161.53)mL、产后24 h出血量(899.53±178.74)mL、输血量(512.31±104.76)mL相比对照组[(796.63±152.41)mL、(965.39±166.22)mL、(1084.31±203.67)mL、(683.25±113.52)mL]低,止血起效时间(14.63±3.18)min相比对照组(21.72±5.29)min短(P<0.05);2组不良反应发生率比较,差异不显著(P>0.05);产后24 h,2组NE、Cor、SOD、MDA均高于产前,但观察组低于对照组(P<0.05);产后24 h,2组TT、APTT、PT均长于产前,Fib均低于产前,但观察组TT、APTT、PT短于对照组,Fib高于对照组(P<0.05);产后24 h,2组CRP、IL⁃8、TNF⁃α均高于产前,但观察组低于对照组(P<0.05)。结论难治性产后出血患者采用重组人凝血因子Ⅶa联合Bakri球囊压迫治疗的止血效果明显,可改善凝血功能,减少输血量,降低氧化应激损伤与炎症反应,且未增加不良反应。

重组人凝血因子Ⅶ的纯化与鉴定

目的建立重组人凝血因子Ⅶ(rhFⅦ)的纯化方法。方法首先将制备并纯化的单克隆抗体与CNBr-Sepharose 6B Fast Flow介质偶联,制备单克隆抗体亲和层析柱,并用rhFⅦ标准品验证层析柱的层析效果;采用DE-AE-Sephadex A-50吸附细胞表达的上清,对吸附产物用Sephadex G-25脱盐柱做脱盐处理;然后用单克隆抗体亲和层析柱做亲和层析;通过SDS-PAGE、Western Blot等试验测定纯化产物的纯度;通过凝血酶原时间(PT)测定纯化产物的促凝活性。结果制备出rhFⅦ单克隆抗体亲和层析介质;细胞表达产物经DEAE-Sephadex A-50、Sephadex G-25脱盐和亲和层析纯化后,经SDS-PAGE鉴定获得了分子量为50kD的单一蛋白洗脱峰;纯化所获得的重组蛋白具有促凝活性,促凝时间(DT)为52s。结论建立了纯化rhⅦ的亲和层析方法 ,为rhFⅦ的研制奠定了基础。

基因重组人凝血因子Ⅷ在中国人血友病A患者中使用的研究

目的探讨第二代rFⅧ(Kogenate FS)在中国人血友病A患者中使用的安全性和有效性。方法采用第二代rFⅧ(Kogenate FS)治疗14例血友病A志愿者患者,用药前进行FⅧ抗体、FⅧ:C活性、血清病毒学(HBV、HCV和HIV)、血常规、尿常规、大便常规以及肝肾功能检查,于第一次用药后10 min和60 min进行FⅧ:C测定,治疗结束后进行FⅧ抗体和肝肾功能检测。结果①采用Kogenate FS治疗的14例血友病A志愿者患者中,Kogenate FS用量12．99～25．00 u／kg(平均18．74 u／kg),总用量3 000～11 000 u(平均6 570 u),自治疗至出血停止或出血症状改善所需的时间为1．5～5．5 d(平均3．29 d),除1例FⅧ抗体滴度较高者外,其余13例患者第一次用药后10 min和60 min FⅧ: C活性均明显升高,用药前后FⅧ:C活性比较差异具有显著性(P<0．01)。显效13例(占92．86％),好转1例(占7．14％),总有效率为100％。②14例血友病A志愿者患者中,用药前FⅧ抗体阳性2例,其中1例FⅧ抗体>5 Bu,第一次用药后10 min和60 min FⅧ:C活性无明显升高,治疗结束后FⅧ抗体仍然>5 Bu,但出血症状改善;另1例FⅧ抗体为4 Bu,第一次用药后10 min和60 min FⅧ:C活性显著升高,治疗结束后FⅧ抗体转为阴性。③14例血友病A志愿者患者在应用Kogenate FS治疗期间和治疗结束后均表现出良好的耐受性,无不良事件或药物不良反应发生。结论第二代rFⅧ(Kogenate FS)治疗中国人血友病A患者耐受性好,安全有效。

结肠灌注重组腺相关病毒2/人凝血因子Ⅸ基因载体治疗血友病B的安全性研究

目的分析结肠灌注重组腺相关病毒2/人凝血因子Ⅸ(rAAV2/CMV-hFⅨ)基因载体治疗血友病B小鼠的安全性。方法将rAAV2/CMV-hFⅨ(剂量为1×1013 v.g/kg)结肠灌注血友病B模型小鼠,分别检测抗重组腺相关病毒2(rAAV2)抗体和抗人凝血因子Ⅸ(hFⅨ)抗体,并通过组织病理学、免疫组化和PCR技术分析病毒和hFⅨ的组织分布。结果灌注后,在小鼠体内能够检测到抗rAAV2抗体和抗hFⅨ抗体;组织病理学、免疫组化和PCR技术分析结果显示灌注部位肠组织无明显病理改变,rAAV2以及hFⅨ基因仅仅在灌注的肠上皮。结论结肠灌注重组腺相关病毒基因治疗血友病B小鼠,在所观测时间内是安全的。