重组抗肿瘤坏死因子-α全人源单克隆抗体在食蟹猴体内的药代动力学研究

目的研究抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)全人源单抗在食蟹猴体内的药代动力学特征及生物利用度。方法 20只食蟹猴皮下或静脉给予1,3或10mg·kg-1抗TNF-α全人源单抗,用ELISA试剂盒测定食蟹猴血浆中抗TNF-α全人源单抗的含量,研究其给药后168 h内药代动力学特征与生物利用度。结果抗TNF-α全人源单抗皮下注射给药的低中高3个剂量分别为1,3,10mg·kg-1时,AUC0-168随着剂量的增大而增大(P<0.05),而t1/2、Vz/F、Cl/F均不随剂量而改变(P>0.05)。比较中剂量的皮下与静脉2种给药方式,结果抗TNF-α全人源单抗皮下给药的生物利用度为77.5%。结论在本实验的给药浓度范围内,且在给药后168 h内,抗TNF-α全人源单抗在食蟹猴血浆中的暴露呈线性药代动力学特征,且皮下给药生物利用度较高,体内吸收良好。

注射用重组抗肿瘤坏死因子-α人鼠嵌合单克隆抗体病毒去除/灭活工艺的建立及效果验证

旨在建立注射用重组抗肿瘤坏死因子-α人鼠嵌合单克隆抗体病毒去除/灭活工艺,并进行效果验证。膜过滤工艺去除病毒验证结果表明,膜过滤后的蛋白质回收率在98%以上,分子排阻色谱纯度在膜过滤前后没有明显变化;经测试,膜过滤后小鼠白血病病毒、小鼠微小病毒、呼肠孤病毒滴度的降幅均大于4 lg TCID 50/0.1 mL。低pH值孵放灭活病毒验证工艺结果表明,低pH值孵放前后蛋白质含量、分子排阻色谱纯度没有明显变化;测试结果表明,室温处理时间≥0.5 h,小鼠白血病病毒、伪狂犬病毒的滴度降幅均大于4 lg TCID 50/0.1 mL。该去除/灭活效果均符合《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则》的要求,建立的工艺有效保证了产品的质量及安全性。

人源化抗人TNF-α单克隆抗体在转基因小鼠体内的药效学实验

目的研究人源化抗人肿瘤坏死因子-α单克隆抗体(recombinant humanization anti-human tumor necrosis factorαmonoclonal antibody,rhTNF-McAb)对人TNF-α转基因小鼠自发性关节炎的治疗作用。方法以市售药物Adalimumab为阳性药物,通过给予不同剂量的rhTNF-McAb对转基因小鼠的自发性足肿胀度、小鼠四肢综合肌力和踝关节组织病理学变化,用ELISA法检测小鼠体内人TNF-α质量浓度、血药质量浓度和抗药物抗体质量浓度。结果rhTNF-McAb(0.5 mg·kg^(-1),1.5 mg·kg^(-1),4.5 mg·kg^(-1))腹腔给药对人TNF-α转基因小鼠的自发性足肿胀有显著的治疗作用,并呈现明显的剂量依赖性关系,作用机制与阳性药物Adalimumab一致。但rhTNF-McAb在小鼠体内的清除情况,产生抗药物抗体的滴度与Adalimumab明显不同。结论rhTNF-McAb可以显著的抑制人TNF-α,并且其疗效更优于已上市类似药物Adalimumab。

重组抗肿瘤坏死因子-α人鼠嵌合单克隆抗体在类风湿关节炎患者体内药动学研究

目的:研究连续静脉滴注重组抗肿瘤坏死因子-α人鼠嵌合单克隆抗体(anti-TNF rcMAb)在类风湿关节炎患者体内的药动学。方法:按GCP指导原则设计试验方案,选择9例类风湿关节炎患者,年龄(41±16)岁,在2h内匀速静脉滴注anti-TNF rcMAb,每次3mg·kg-1,共给药5次,用酶联免疫吸附法(ELISA)测定人血清中各点anti-TNF rcMAb浓度。采用DAS2.1.1软件进行数据处理,计算药动学参数。结果:受试者多次静脉滴注anti-TNF rcMAb,按非房室模型计算,主要药动学参数t1/2为(9.2±1.8)d,Cssmax为(0.008±0.001)mg·L-1,Tssmax为(0.092±0.018)d,AUCss为(248±38)mg.d.L-1,Vss为(0.10±0.08)L·kg-1,DF为(5.5±0.6)。受试者在给药期间未出现严重不良反应。结论:本研究在给药后第3次时血药浓度可达到稳态,连续给药5次后体内未见蓄积,该方案适宜在临床推广使用。建议临床按此方案用药时,使用时间不宜过长,以减少药物不良反应。

重组抗肿瘤坏死因子-α人鼠嵌合单克隆抗体对类风湿关节炎患者的疗效及其Th细胞亚群的影响

目的研究重组抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）人鼠嵌合单克隆抗体（anti—TNF rcMAb）对类风湿关节炎（RA）患者治疗效果及对患者外周血Th1、Th17、调节性T细胞影响。方法50例经严格筛选的RA患者按随机分配原则分为2组。联合治疗组（40例），给予anti-TNF rcMAb（3mg／kg）＋甲氨蝶呤治疗；对照组（10例）单独接受甲氨蝶呤治疗，分别于0、2、6、14周给药，于0、18周分别观察联合治疗组与对照组的相关临床指标的变化，在相应观察点做ACR20、50、70评分。同时，对比外周血中Th1、Th17、调节性T细胞的表达情况及相关转录因子T-bet、维甲酸相关孤核受体（ROR）C、叉头状转录因子3（Foxp3）的mRNA表达水平变化。采用t检验和χ^2检验或Ridit作统计学分析。结果治疗前后，联合治疗组ACR20、50、70较对照组均有所改善，尤其ACR20改善程度与对照组相比，差异有统计学意义（Z=1．671，P=0．00094）。联合治疗组患者外周血Th17细胞无显著变化[（0周（1．1±0．6）％；18周（1．1±0．3）％]、Th1细胞比例降低[0周（7．1±3．9）％；18周（4．2±2．8）％]，调节性T细胞比例明显升高[0周（91．5±0．8）％；18周（3．0±0．6）％，t=2．301，P=0．048]；对照组Th1比例下降[0周（9．1±3．1）％；18周（5．8±2．6）％]，调节性T细胞比例略升高[0周（1．2±0．6％）；18周（2．2±0．6）％]。2组Th17、Th1细胞的转录因子RORC、T-bet mRNA表达水平降低，调节性T细胞转录因子Foxp3的表达水平均升高。结论anti-TNF rcMAb联合甲氨蝶呤治疗对RA患者疗效显著，可能通过影响患者外周血Th细胞亚群发挥其治疗作用。

抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识（2017）

IBD是一组病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎性疾病，包括UC和CD。治疗IBD的抗TNF-α单克隆抗体包括人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）、全人源化单克隆抗体阿达木单克隆抗体（adalimumab，ADA）和聚乙二醇人源化单克隆抗体的抗原结合片段（fragmentofantigenbinding，Fab）赛妥珠单克隆抗体（certolizumabpegol，CZP）。