量化构效关系研究方法及其在金属纳米材料毒性研究中的应用进展

量化构效关系(QSAR)是用来预测单一系列化合物结构和效应关系的方法,近年来逐渐应用于纳米材料毒性高通量筛选和预测。本文结合传统QSAR研究方法以及金属纳米材料结构和毒性特点,探讨目前金属纳米材料QSAR研究方法,主要针对仪器测量和量子化学等结构描述符获取方法,金属纳米材料毒理学实验数据质量评定标准,支持向量机、人工神经网络等模型构建方法,留一法、留多法等模型验证方法的研究进展及所面临的研究难点进行了综述,并对该领域的进一步研究进行了展望。

基于分类和交叉参照的改良量化构效关系预测N-亚硝基化学物的致癌性

目的 采用改良量化构效关系（QSAR）方法,预测N-亚硝基化学物（NOCs）的致癌性,并为化学物的健康风险评估提供依据.方法 采用经济合作与发展组织新研发的基于分类和交叉参照的QSAR分析软件,纳入74种NOCs为目标化学物,采用＂有机官能团分析工具＂和＂DNA结合分析工具＂分别对74种目标化学物进行分类和亚分类,形成初始化学物分类组和亚分类化学物分类组.以NOCs对大鼠致癌性为预测目标,交叉参照读取化学物分类组中类似物的致癌性实验结果,从而得到目标化学物的致癌性预测结果.结果 74种NOCs包括26种非环状N-亚硝胺、24种环状N-亚硝胺和24种N-亚硝酰胺类,基于化学物分类的交叉参照法,预测74种NOCs致癌性的灵敏度、特异度、一致率分别为75%（48/64）、70%（7/10）和74%（55/74）;非环状N-亚硝胺、环状N-亚硝胺以及N-亚硝酰胺类预测结果一致率分别为88%（23/26）、71%（17/24）和63%（15/24）.结论 基于分类和交叉参照的QSAR预测性良好,且操作简便快速,可用于高通量定性预测NOCs致癌性.

2-吲哚酮类VEGF受体2抑制剂的分子对接和三维定量构效关系

目的:研究VEGFR2抑制剂与靶酶的作用机制,为设计新型抑制剂建立理论模型。方法:应用AutoDock3.05对接2-吲哚酮类抑制剂到靶酶的活性腔,然后以抑制剂的对接构象为基础,在Sybyl6.9中建立抑制剂的比较分子力场分析法(comparative of molecular field analysis,Co MFA)和比较分子相似性指数分析法(comparative of molecular si milarity indexanalysis,Co MSIA)三维定量构效关系模型。结果:对接构象与文献报道结果一致,三维定量构效关系统计指标Q2均大于0.5。结论:所得结果具有较好的可靠性,对于设计新型化合物具有指导意义。

构建用于预测中药化学成分心脏毒性的定量构效关系模型

目的:当前用于预测心脏毒性的定量构效关系(quantitative structure-activity relationship,QSAR)模型仅限于h ERG通道抑制作用这一机制,应用范围较狭窄。本研究旨在构建包含各类心脏不良反应的QSAR模型,以应用于中药化学成分潜在心脏毒性的预测。方法:从Toxicity Reference Database(ToxRef DB)和Side Effect Resource(SIDER)数据库中共收集1 109个具有心脏毒性的化合物和789个不具有心脏毒性的化合物作为构建QSAR模型的训练集,应用ADMET Predictor软件计算、筛选分子描述符,通过两种算法(支持向量机和人工神经网络)依次纳入不同数量分子描述符分别构建QSAR模型,通过10折交叉验证方法进行内部验证选择最优模型,然后通过查阅文献及数据库共收集19种具有心脏毒性和10种不具有心脏毒性的中药化学成分作为外部验证集,评价所建QSAR模型对于中药化学成分心脏毒性预测的适用性。结果:经筛选后共有220种分子描述符参与建模,用支持向量机算法所建的最优模型为包含87种分子描述符的模型,其内部验证结果显示模型灵敏度为71%,特异度为70%,约登指数(Youden’s index)和马修斯相关系数(Matthews correlation coefficient)均为0.41。用人工神经网络算法所建的最优模型为包含13个神经元及87种分子描述符的模型,其内部验证结果显示模型灵敏度为78%,特异度为77%,约登指数和马修斯相关系数均为0.54。通过29种中药化学成分验证显示,支持向量机模型外部验证结果灵敏度为95%,特异度为40%,整体预测的准确率达到76%;人工神经网络模型外部验证结果灵敏度为95%,特异度为60%,整体预测的准确率达到83%。结论:应用人工神经网络算法构建的模型预测能力要优于支持向量机算法构建的模型,通过已知毒性的中药化学成分验证表明,此QSAR模型有良好的灵敏度和预测准确率,可以用于中药化学成分心脏毒性的预测。

磁共振弥散张量成像对急性卒中患者脑白质病灶定位定量的诊断价值

目的探讨磁共振弥散张量成像(DTI)技术对急性卒中患者脑白质病灶的定位、定量评估价值。方法连续纳入100例卒中急性期的患者,根据急性期患肢的肌力分为:无瘫痪组(肌力Ⅴ级)21例,轻度瘫痪组(肌力Ⅲ～Ⅳ级)40例,重度瘫痪组(肌力0～Ⅱ级)39例。入院3 d内对患者行头部MRI或CT、DTI和磁共振弥散张量纤维束成像(DTT)检查,明确病灶分布。并在DTI各向异性(FA)弥散图上取FA值。对3组中病灶位于基底核区的病例,进行病灶容积计算。对患者在急性期(发病3 d内)和4周末进行神经运动功能评分,采用简易Fugl-Meyer运动量表(FMMS)评定运动功能的恢复情况。结果①3组病灶部位的分布差异有统计学意义(x^2=25.892,P<0.001),无瘫痪组主要为放射冠区的病变(85.7%,18/21),轻度瘫痪组主要为基底核区病变(65.0%,26/40),仅重度瘫痪组存在脑干区病灶(15.4%,6/39)。②3组患侧与健侧相应区域FA值的比较,差异有统计学意义(P<0.05);仅重度瘫痪组的内囊后肢和放射冠区患侧与健侧FA值的比较,差异有统计学意义(P<0.05)。对病灶同位于基底核区的轻度瘫痪组患者与重度瘫痪者组患者受损的皮质脊髓束(CST)FA值的比较,差异有统计学意义(P=0.004);对轻度瘫痪组中9例局部受损CST的FA值与重度瘫痪组患侧CST的FA值比较,差异有统计学意义(P<0.05)。③轻度瘫痪组40例患者肌力FMMS评分,急性期为(85±5),4周末为(92±3),差异有统计学意义(P<0.01);重度瘫痪组39例急性期FMMS评分为(54±11),4周末为(57±1 1)分,差异无统计学意义(P>0.05)。④将轻度瘫痪组局部受损CST的FA值与发病时肌力进行相关性检验,r_s=0.065,P=0.868,差异无统计学意义;将重度瘫痪组受损CST的FA值与发病时肌力进行相关性检验,r_s=0.008,P=0.972,差异亦无统计学意义。结论弥散张量成像技术能够对卒中急性期患者的病灶进行准确定位,并对白质病灶进行定量分析。轻度瘫痪患者的运动功能恢复明显优于重度瘫痪者,而基底核区病灶容积大小对运动障碍程度无显著影响。

数学模型预测药源性肝损伤研究进展

药源性肝损伤作为引起上市药物退市的主要原因之一,已为新药研发和药物临床使用过程中重点考察的安全性问题。随着信息技术的快速发展,数学模型也开始逐渐用于化合物肝毒性的预测和判断,且取得了较好的效果。药物是否产生肝毒性与药物的化学结构、体内浓度、代谢过程等多个因素有密切关系。根据药物肝毒性原理,多种数学模型被开发和应用于肝毒性预测中,常用方法包括基于定量构效关系(QSAR)模型、毒理基因组学模型和生理药动学(PBPK)模型的方法,该3种模型分别以化合物结构、毒理基因组相关信息和PBPK参数作为基础用于预测药物性肝毒性。本文介绍该3类预测药源性肝损伤方法的构建过程和应用,以期为药源性肝损伤的早期预测和肝毒性药物临床合理应用提供参考。

量化饮食与运动在代谢综合征治疗中的应用研究

目的设计量化饮食与运动软件,将其应用于代谢综合征(MS)的临床治疗,评价该软件内容与常规饮食与运动治疗相比在MS治疗中的应用价值。方法 115例MS患者均为2006年5月至2010年10月门诊和住院患者,随机分为两组:对照组54例,进行常规饮食与运动治疗;试验组61例,按照自行设计的软件内容量化饮食与运动,教会有微机的患者使用软件;两组患者均由已接受培训的干预者定期进行相应的个体化的健康教育,干预期为6个月。健康教育频度为第1个月2次,第2～6个月每日1次。第6个月底进行复查,观察治疗前后试验组与对照组之间的疗效差别,评价该软件的应用价值。结果试验组治疗后空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白A1c(GHbA1c)、CHO、TG、HDL、SBP、DBP、腰围、体重差异有统计学意义(P均<0.01);对照组治疗后FPG、GHbA1c、TG、SBP、DBP、腰围、体重(P<0.01)差异有统计学意义,CHO治疗后差异有统计学意义(P<0.05),HDL治疗后差异无统计学意义。治疗后试验组与对照组FPG、GHbA1c、CHO、TG、HDL、SBP、DBP、体重差异有统计学意义(P均<0.01),腰围差异有统计学意义(P<0.05)。结论采用本研究自行设计的量化饮食与运动治疗软件及其内容指导MS患者进行治疗,疗效优于常规饮食运动治疗,该软件使用简单,更适于患者和医师在临床中应用,值得进一步推广。

膝关节骨性关节炎的MRI诊断进展

MRI能够在三维上评估软骨的形态和成分,这对发现膝关节骨性关节炎(OA)的自然病程至关重要。形态学分析可以是半定量或定量分析。随着MRI技术的不断发展,成分分析如软骨的延迟增强MRI成像、T2map、钠谱和自旋锁定成像技术(T1ρ)已经日趋成熟,可以定量的评估组织的微观结构并且能够先于形态学检测软骨的变化。成分分析有助于膝关节OA的早期检出、更好地指导临床进行早期干预,延缓OA的病程发展以及挺高患者的生存质量。

化学药品中杂质的基因毒性评估策略以及相关分析方法研究进展

基因毒性杂质是受到药品监管机构和制药企业重点关注和控制的对象,由于其较一般杂质具有微量水平就存在潜在致突变性和致癌性风险的特点,需要严格控制其在药物中的含量以保证药物质量与临床应用的安全性。本文从识别警示结构、文献及数据库检索、量化构效关系软件预测、体内外遗传毒性试验、依照法规和指南要求制定合理限度等方面综述了评估杂质基因毒性的研究策略,并总结了目前为了应对其含量低,稳定性较差,结构多样等特点开发的各类前处理技术及分析方法,为基因毒性杂质的研究提供参考。

磁共振T2mapping成像在膝关节骨关节炎诊断中的价值

目的探讨磁共振T2mapping成像在膝关节骨关节炎(KOA)诊断中的应用价值。方法选取本溪市中心医院2017年1月至2020年12月诊治的KOA患者148例(KOA组)及健康志愿者30例(对照组)的膝关节磁共振图像资料,测量膝关节各亚区软骨的T2值,并进行分组和统计学分析。结果轻度KOA组、重度KOA组中男性与女性膝关节各亚区软骨的T2值差异均无统计学意义(均P>0.05)。对照组胫骨内侧前区、胫骨内侧中区、胫骨内侧后区、胫骨外侧前区、胫骨外侧中区、胫骨外侧后区、股骨内侧中区、股骨内侧后区、股骨外侧中区、股骨外侧后区T2值分别为(44.47±2.35)ms、(46.52±3.12)ms、(45.47±2.40)ms、(43.68±2.12)ms、(46.33±3.36)ms、(43.92±3.42)ms、(43.58±2.40)ms、(45.53±3.91)ms、(44.36±3.15)ms、(46.41±3.04)ms,轻度KOA组分别为(49.56±2.05)ms、(51.67±2.38)ms、(50.47±2.53)ms、(48.68±3.05)ms、(51.33±4.62)ms、(48.92±2.53)ms、(48.58±3.15)ms、(50.53±3.72)ms、(48.36±2.41)ms、(51.41±3.64)ms,重度KOA组分别为(53.47±2.46)ms、(56.52±3.57)ms、(54.85±2.89)ms、(52.68±3.57)ms、(56.33±3.91)ms、(52.92±3.04)ms、(53.58±3.36)ms、(55.53±3.42)ms、(52.36±4.13)ms、(56.41±3.56)ms,三组差异均有统计学意义(F=38.768、39.412、38.981、40.432、38.416、38.635、38.347、40.712、38.158、39.418,均P<0.05)。结论KOA患者膝关节软骨T2值与性别无关,与疾病严重程度有关,磁共振T2mapping成像用于KOA诊断能起到一定程度分级作用,并可发现早期KOA患者软骨成分的变化。