钙神经蛋白抑制剂慢性肾毒性模型的建立方法及进展

目前,钙神经蛋白抑制剂(CNI)肾毒性的机制尚未完全明确,因此需要建立一个良好的动物模型以供研究,以更好地研究CNI慢性肾毒性的机制和改善CNI肾毒性的途径。本文将大鼠CNI慢性肾毒性模型的发展过程及目前所采用的几种建立模型的方法 (正常饮食CNI肾毒性模型、钠耗竭CNI肾毒性模型、单侧肾切除术CNI肾毒性模型)进行综述。

阿仑单抗诱导后钙神经蛋白抑制剂单药治疗方案在肾移植中的应用:一项系统评价研究

目的探讨阿仑单抗诱导后钙神经蛋白抑制剂单药治疗（AiCNIm）方案应用于肾移植术后免疫抑制的有效性和安全性。方法应用计算机检索Pubmed、Embase、Web of science、Cochrance library及中国知网（CNKI）等数据库,查找1980年至2014年12月31日发表的有关AiCNIm方案（AiCNIm组）和常规三联方案（Triple组）进行肾移植术后免疫抑制的随机对照临床研究。采用Rev Man 5.2软件进行Meta分析。结果共纳入5项随机对照研究,421例肾移植受者。随访6~12个月结果显示,与Triple组相比,AiCNIm组的急性排斥反应或穿刺活检证实的排斥反应发生率更低[相对风险系数（RR）=0.59,95%可信区间（CI）0.40~0.89],但两组在移植肾失功（RR=0.85,95%CI 0.38~1.87）、受者死亡（RR=0.89,95%CI 0.30~2.67）、感染（RR=1.03,95%CI 0.91~1.17）和移植后新发糖尿病（RR=0.62,95%CI 0.29~1.30）方面比较,差异无统计学意义（均为P〉0.05）。结论基于现有证据,肾移植术后应用阿仑单抗诱导后用钙神经蛋白抑制剂单药治疗,短期免疫抑制效果好且安全。

基因多态性对实体器官移植钙神经蛋白抑制剂处置的影响

钙神经蛋白抑制剂(calcineurin inhibitors,CNIs)他克莫司(tacrolimus,FK506)和环孢素(cyclosporine A,CsA)是目前广泛应用于器官移植术后的2种基础免疫抑制剂,具有治疗指数窄,药物代谢动力学个体差异大的特点。如何根据患者个体差异来制定FK506和CsA的个体化治疗方案,使其疗效达到最佳而毒副作用降至最低,是临床工作者所面临的一大难题。遗传药理学和药物基因组学通过研究编码药物代谢酶、药物转运体以及药物靶分子相关基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymor-phisms,SNPs)对CNIs处置的影响,为免疫抑制剂的个体化治疗提供了一条有益的临床途径。

CYP3A5基因型指导肝移植术后钙神经蛋白抑制剂的应用

肝移植术后早期的成功移植和长期优质的生活取决于免疫抑制剂治疗效果和不良反应之间的平衡,仅保持治疗性药物有效的血药浓度水平是有局限性的,还需根据受者的细胞色素P4503A5(CYP3A5)遗传背景和个体的高危因素选择合适的钙神经蛋白抑制剂(CNI),并选择适当的药物剂量。但目前CYP3A5与环孢素(CsA)合适剂量或初始剂量之间的关系仍需要进一步探讨。本文从CYP3A5的特点、CYP3A5基因表达对肝移植术后CNI用药的影响、CYP3A5基因多态性对临床疗效的影响、根据基因型个性化精准化选用CNI等方面进行述评。关注CNI的精准化用药,从针对所有受者的综合治疗方案向个性化精准化治疗方案转变。

钙神经蛋白抑制剂致移植后糖尿病的分子机制

移植后糖尿病(PTDM)是器官移植后常见且严重的并发症之一,可增加移植物相关的并发症风险,如感染、排斥反应、移植物功能减退甚至丧失以及心血管疾病。钙神经蛋白抑制剂(CNIs)包括他克莫司和环孢素,是导致PTDM的重要因素。本文分析总结CNIs致PTDM相关的药物基因组学及其对导致糖尿病的各靶器官的影响,以深入探讨其发病机制,为预防和治疗PTDM提供更多的思路与策略。

造血干细胞移植患者中钙神经蛋白抑制剂致疼痛综合征的文献分析

目的:分析造血干细胞移植(HSCT)患者中钙神经蛋白抑制剂(CNI)致疼痛综合征(CIPS)的特征,为临床安全用药提供参考。方法:检索中国知网、维普、万方数据库、Google学术和PubMed中HSCT患者使用CNI发生CIPS的个案报道,统计分析患者的年龄、性别、HSCT类型、CIPS发生时间、临床表现、CNI谷浓度、治疗方案和症状好转时间。结果:共纳入11篇文章(20例病例),患者平均年龄为(36.5±20.5)岁,男女比例为1∶1。CIPS主要受累部位为双下肢(90.0%),疼痛多表现为电击样痛。发生CIPS的中位时间为15.0(4.0,23.5)d。他克莫司和环孢素的平均谷浓度分别为(13.4±4.9)ng·mL^(-1)和(249.6±134.7)ng·mL^(-1),少数患者中ALP、CK、LDH等水平升高。通过将CNI减量、停用或更换种类,加用钙通道阻滞剂、普瑞巴林等,85.0%的患者疼痛症状好转,症状好转的中位时间为9.0(5.0,24.0)d。结论:临床在HSCT患者中使用CNI时应加强监测,警惕CIPS的发生。

钙神经蛋白抑制剂治疗儿童狼疮性肾炎的新进展

激素联合环磷酰胺静脉冲击治疗是儿童狼疮性肾炎的经典治疗方案,但疾病复发仍难控制,且环磷酰胺有骨髓毒性、生殖毒性以及继发肿瘤的风险,使其应用受到限制。治疗相关副作用是免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的主要治疗风险,因此选择安全有效的方案仍是临床医师治疗儿童狼疮性肾炎患者时面临的一大困境。钙神经蛋白抑制剂如环孢素A和他克莫司治疗狼疮性肾炎有效,且安全性较好。含他克莫司的多靶点治疗方案是近年来的热点。本文就钙神经蛋白抑制剂治疗儿童狼疮性肾炎的新进展作一综述。

钙神经蛋白抑制剂对糖尿病肾病的治疗效果及对肾脏炎症调节作用的影响

目的研究钙神经蛋白抑制剂对糖尿病肾病治疗效果及对肾脏炎症调节作用的影响。方法选取2018年10月~2019年10月我院诊治的94例糖尿病肾病患者为研究对象,采用随机数字表法分为对照组和观察组,各47例。对照组采用常规治疗及对症治疗,观察组在对照组基础上采用钙神经蛋白抑制剂治疗,比较两组临床治疗总有效率、空腹血糖(FBG)、肾功能指标[血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血清胱抑素C(Cys C)、尿24h肌酐清除率(24hCcr)]、炎症因子[尿肾小球转化因子β(TGF-β)、炎症小体(NLRP3)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、尿单核细胞趋化蛋白(MCP-1)]水平。结果观察组治疗总有效率为95.74%,高于对照组的85.11%,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,观察组FBG低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组Scr、BUN、Cys C低于对照组,24hCcr高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组尿TGF-β、NLRP3、IL-6、TNF-α、尿MCP-1低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);在治疗和观察期间,两组均未发生严重不良反应。结论钙神经蛋白抑制剂可提高糖尿病肾病治疗效果,改善肾功能指标,降低炎症因子水平,抑制肾炎症反应,减轻肾脏炎症调节作用,进一步促进肾功能恢复,且临床应用安全性良好。

CYP3A5基因多态性与肾移植后钙调神经蛋白抑制剂慢性肾毒性的相关性

背景:钙调神经蛋白抑制剂是实体器官移植后抗排斥治疗中最重要的一线药物之一,主要通过包括CYP3A5在内的CYP3A亚家族进行代谢。但关于CYP3A5基因多态性与钙调神经蛋白抑制剂慢性肾毒性的相关研究国内外鲜有报道。目的:观察CYP3A5基因多态性与中国人群中钙调磷酸酶抑制剂慢性肾毒性发生的关系。方法:分别收集200例肾移植后出现慢性肾毒性的中国人种患者设为肾毒组;200例肾移植至少12个月后没有出现慢性肾毒性的中国人种患者设为对照组,取两组血样和临床数据。采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性技术分别检测两组的CYP3A5突变位点基因型。通过统计学分析CYP3A5的基因多态性与钙调神经蛋白抑制剂慢性肾毒性之间的关系。结果与结论:慢性肾毒组中CYP3A5基因型*1/*1+*1/*3(显示CYP3A5活性)和*3/*3(不显示CYP3A5活性)分别占39.5%(79/200)和60.5%(121/200);对照组中CYP3A5基因型*1/*1+*1/*3(显示CYP3A5活性)和*3/*3(不显示CYP3A5活性)分别占28.5%(57/200)和71.5%(143/200)。两组间差异有显著性意义(χ2=9.000,P<0.05,OR=1.638,95%CI=1.078-2.488)。通过Logistic回归分析CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3是显著的引起CNI慢性肾毒性的危险因素(P<0.05,OR=1.638,95%CI=1.078～2.488)。提示,CYP3A5的基因多态性可能增加肾移植患者慢性肾毒性的遗传易感性;参与钙调神经蛋白抑制剂慢性肾毒性疾病的发生。

钙调神经蛋白抑制剂引起的肾毒性:肾移植术后的早期预防和治疗

目的:就近年来国内外预防和治疗钙调神经蛋白抑制剂肾毒性的方法进行综述。方法:应用PubMed检索及CNKI中国期刊全文数据库检索系统,以"环孢素A,他克莫司,钙调神经蛋白抑制剂肾毒性"和"Ciclosporine A,Tacrolimus,CNIS drug-induced chronic nephrotoxicity"为关键词检索相关文献。时间范围为1980-01/2010-01。选择文章主要内容与钙调神经蛋白抑制剂肾毒性直接相关、针对性强、代表性好、相关领域权威杂志的文章共44篇进行综述。结果:环孢素A与他克莫司做为常用的免疫抑制剂,明显改善了器官移植者的生活质量和生存率,如果要取得移植肾的长期存活,必须考虑到导致移植物丧失功能的病因学问题。目前,已经证明慢性移植物肾病和钙调神经蛋白抑制剂的肾毒性是导致移植肾丧失功能的主要原因,而同时钙调神经蛋白抑制剂肾毒性在慢性移植物肾病的自然病程中又起到了重要的作用。结论:目前没有有效预防和治疗钙调神经蛋白抑制剂肾毒性的手段。移植术后早期减少钙调神经蛋白抑制剂用量或撤除,或许是预防钙调神经蛋白抑制剂肾毒性更好的选择。

神经钙调蛋白抑制剂、环磷酰胺治疗儿童激素耐药型肾病综合征疗效差异的系统评价

目的系统评价神经钙调蛋白抑制剂(CNI)、环磷酰胺(CTX)治疗儿童激素耐药型肾病综合征疗效的差异。方法检索Pubmed数据库和CNKI、万方数据库、维普数据库中有关CNI(环孢素A或者他克莫司)、CTX治疗儿童激素耐药型肾病综合征疗效差异的随机对照研究。由两位独立的研究者对入选的文献按纳入标准和排除标准进行筛选,并评价文献质量。提取纳入文献中儿童激素耐药型肾病综合征患者的治疗方案、治疗6个月时的有效(完全缓解+部分缓解)率和完全缓解率。其中采用CNI治疗者为CNI组,CTX治疗者为CTX组。采用Reviewer Manager5.2软件比较CNI、CTX组治疗6个月时的有效率、完全缓解率。对纳入研究的文献数据进行异质性检验,I^2<40%表示各研究之间无显著异质性。结果共检索到67篇文献,根据纳入和排除标准最终11篇文献纳入本研究,共912例患者,其中CNI组497例、CTX组415例。随访6个月时,CNI组56例、CTX组49例失访。治疗6个月时CNI组、CTX组有效率分别为81.2%(358/441)、41.3%(151/366),CNI组有效率高于CTX组(RR为2.13,95%CI为1.64~2.78,I^2=32%,P<0.05);治疗6个月时CNI组、CTX组完全缓解率分别为45.1%(199/441)、13.1%(48/366),CNI组完全缓解率高于CTX组(RR为2.63,95%CI为1.47~3.80,I^2=17%,P<0.05)。结论 CNI治疗儿童激素耐药型肾病综合征的疗效优于CTX。

钙神经调节蛋白抑制剂诱导治疗狼疮性肾炎的Meta分析

目的:钙神经调节蛋白抑制剂(CNIs)在狼疮性肾炎(LN)治疗中的作用受到越来越多人的关注。本研究通过Meta分析评估CNIs诱导治疗LN的疗效及安全性,并与对照治疗进行比较。方法:检索Pubmed、EMBASE、Cochran图书馆及万方数据库、中国知网、维普中文科技期刊数据库,检索时间截止至2017年9月,纳入环孢素A(Cs A)和他克莫司(FK506)与吗替麦考酚酯(MMF)或环磷酰胺(CTX)相比较的随机对照临床试验。采用Stata12软件进行Meta分析。结果:共计16篇(871例患者)符合标准的文献纳入本研究。Meta分析结果显示CNIs组总有效率(P<0. 001)、完全缓解率(P<0. 001)均优于对照组。CNIs组的感染、消化道症状、白细胞减少及月经紊乱的发生率明显低于对照组。而一过性肌酐升高、血压升高及血糖升高的发生率则明显高于对照组。结论:CNIs用于LN诱导治疗药物,其疗效及安全性均优于对照组,但其长期维持治疗的疗效及安全性仍需要进一步评估。

器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范(2019版)

为了进一步规范器官移植免疫抑制剂的临床应用,中华医学会器官移植学分会组织全国31家移植中心的器官移植专家,从器官移植免疫诱导药物应用技术规范、器官移植维持期免疫抑制剂应用技术规范、器官移植常用免疫抑制方案技术规范、器官移植免疫抑制剂血药浓度监测技术规范、器官移植药物性肝肾损伤治疗技术规范等方面,制订本规范,以帮助器官移植工作者规范和优化器官移植免疫抑制剂的临床应用。

免疫抑制剂对树突状细胞的影响

树突状细胞（DC）作为体内专职的抗原提呈细胞,在固有免疫和获得免疫反应中均发挥着启动免疫反应的关键枢纽作用[1].自上世纪末以来,DC诱导免疫耐受一直是移植免疫学研究的热点,例如基因修饰、结构改造、阻断成熟等抑制或改变DC固有的刺激免疫反应特性等方式,已成为诱导移植免疫耐受的经典途径[2].诱导生成耐受性DC的抑制机制主要包括分泌白介素（IL）-10、转化生长因子（TGF）、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等抑制性炎症因子,促进CD4＋CD25＋Foxp3＋调节性T细胞（Treg）的增殖,诱导CD8＋细胞毒T淋巴细胞（CTL）和CD4＋效应T细胞的无能或凋亡等[3].最近的研究还发现,DC通过释放淋巴毒素调节静脉高内皮细胞表型的表达来控制淋巴细胞向淋巴结归巢,进一步影响依赖T淋巴细胞的免疫应答反应[4].由此可见,DC在移植免疫应答中不可或缺.

肝移植术后免疫抑制剂的减药方案临床研究进展

肝移植已成为治疗终末期肝病的主要手段,然而术后的肿瘤复发、代谢性疾病、肾功能不全等严重影响了受体的生活质量及长期生存率。这些疾病的发生发展与免疫抑制剂的方案有着密切的关系。本文主要针对肾上腺皮质激素(激素)和钙神经蛋白抑制剂(CNI)这两类药物在原发性肝脏恶性肿瘤术后、肝移植术后预防代谢性疾病以及预防肾损伤的减药方案及联合应用其他免疫抑制剂三方面进行综述,以期对术后免疫抑制剂管理提供参考。

急性肾损伤标志物在钙调神经蛋白抑制剂治疗难治性肾病综合征中的意义

研究分析急性肾损伤标志物在钙调神经蛋白抑制剂治疗儿童难治性肾病综合征中相关肾损伤的检测意义。方法 研究选取我院2020年1月-2022年12月收治的100例原发性肾病综合征患儿作为研究对象,分为对照组与实验组,每组各50例。对照组采用单纯激素治疗,实验组为激素联合钙调神经蛋白抑制剂(他克莫司或环孢素)治疗。分析比较两组患者在药物治疗前,治疗后7天、3月、6月、12月尿NGAL、尿KIM-1、尿胰岛素样生长因子结合蛋白-7(IGFBP-7)以及金属蛋白酶组织抑制剂-2(TIMP-2)这4个生物学标志物水平的变化情况。结果 与对照组相比,实验组患者在治疗半年时尿NGAL、KIM-1、IGFBP-7及TIMP-2水平增高, P<0.05,差异具有统计学意义。结论 在选择钙调神经蛋白抑制剂进行治疗小儿难治性肾病综合征时尿NGAL、KIM-1、IGFBP-7及TIMP-2水平有一定的指导意义。

前列地尔治疗反应指导CNI类免疫抑制剂减量的作用

目的探讨前列地尔应用于肾移植术后患者的治疗反应,指导钙调神经蛋白抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)类药物减量的临床应用价值。方法回顾性分析42例同种异体肾移植术后>1年,肌酐140～250 mmol/L,环孢素或他克莫司血药浓度正常,因肌酐升高于2010年6月至2011年5月在我科住院患者,应用前列地尔治疗效果指导CNI类药物减量,改善移植肾功能的有效率。结果 42例患者经前列地尔治疗后肌酐均有不同程度的下降,其中38例肌酐下降>20%,平均下降率为23.8%,减少CNI类药物用量后,肌酐稳定出院;2例肌酐分别下降18.7%、14.5%,CNI减药后发生急性排斥反应;2例肌酐分别下降11.9%、16.5%,免疫抑制方案未予调整,停用前列地尔后肌酐稳定出院;前列地尔治疗反应指导CNI类药物减量改善移植肾功能的有效率为95.0%。结论利用前列地尔治疗反应指导CNI类药物减量是一种简便、有效的方法,弥补了血药浓度监测调整CNI类药物用量存在局限性的不足,在临床上有一定的实用价值。

急性肾损伤标志物在钙调神经蛋白抑制剂治疗难治性肾病综合征中的意义

目的探讨急性肾损伤标志物在评估儿童难治性肾病综合征治疗中钙调神经蛋白抑制剂（CNI）相关肾毒性的检测意义。方法选择2014年3月至2015年12月在上海市儿童医院肾眦风湿科住院的儿童肾病综合征患儿共92例，男59例，女33例；年龄（5．67±3．65）岁。其中单纯激素治疗的患儿66例为对照组，男44例，女22例；年龄（4．97±3．52）岁。激素联合环孢素（CsA）／他克莫司（FK506）治疗的患儿26例为观察组，男15例，女11例；年龄（6．59±3．95）岁。以药物治疗前（0d）和治疗极早期（3d）、早期（1个月）、中期（3个月）和后期（6个月）为不同的观察时间点，比较血、尿中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤分子-1（KIM-1）、纤维连接蛋白（FN）及肿瘤坏死因子α（TNF—α）4个生物学标志物在不同时间点的水平变化，并与传统检验指标尿视黄醇结合蛋白（RBP）和N-乙酰-β—D葡萄糖酐酶（NAG）对比观察其变化趋势。结果观察组血清NGAL（sNGAL）水平在CNI治疗6个月时间点明显高于对照组，差异有统计学意义[（138．00±32．49）μg/L比（46．54±11．41）μg/L，t=2．115，P〈0．05]；观察组尿TNF—α（uTNF-α）水平在CNI治疗6个月时间点明显高于对照组，差异有统计学意义[（2．35±0．78）pg／μmol比（0．75±0．36）pg/μmol，t=1．840，P〈0．05]；观察组尿液KIM-1（uKIM—1）在CNI治疗3个月时间点明显低于对照组，筹异有统计学意义[（0．15±0．03）ng／μmol比（0．33±0．07）ng／μmol，t=-2．077，P〈0．05]；观察组尿液NGAL（uNGAL）在CNI治疗3个月时间点明显低于对照组，差异有统计学意义[（0．09±0．03）ng／μmol比（0．23±0．04）ng/μmol，t=-2．959，P〈0．05]；血清TNF—α（sTNF—α）、尿液FN（uFN）、尿液RBP（uRBP）和尿液NAG（uNAG）水平任CNI治疗前后变化差异均无统计学意义（均P〉0．05）。结论sNAGL及uTNF—α相对其他急性肾损伤生物学指标（uNCAL、uKIM-1、uFN、uRBP、uNAG）对早期评价CNI相关。肾毒性可能更敏感；CNI治疗第6个月始需警惕CNI相关肾损伤的出现。

肾移植术后钙调神经蛋白抑制剂相关可逆性后部脑病综合征护理二例

病例介绍患者1，男，28岁，血液透析8个月。患者于2015年4月由公民心脏死亡器官捐献供肾移植，术后采用他克莫司（1．0mg，2次／d）、吗替麦考酚酯（1000mg，2次／d），泼尼松（初始剂量60mg）三联免疫抑制方案。

细胞色素CYP3A4~* 1G基因多态性与肾移植患者术后发生钙调神经蛋白抑制剂慢性肾毒性的相关性

目的研究细胞色素CYP3A4*1G基因多态性与钙调神经蛋白抑制剂(CNI)的慢性肾毒性的相关性。方法纳入200例肾移植后一直用钙调神经蛋白抑制剂进行抗排斥并出现慢性肾毒性的中国人种患者(试验组)和200例肾移植肾移植后一直使用钙调神经蛋白抑制剂进行抗排斥且至少12个月后未出现慢性肾毒性的中国人种患者(对照组)。用聚合酶链反应—限制性内切酶片段长度多态性技术分别检测2组患者的CYP3A4*1G的突变位点基因型。基因型及等位基因患慢性肾毒性的风险率以优势比(OR)与95%可信区间(95%CI)表示。结果在试验组中,CYP3A4基因型*1/*1+*1/*1G(慢代谢)和*1G/*1G(快代谢)分别占85.5%(171/200)和14.5%(29/200);在对照组中,CYP3A4基因型*1/*1+*1/*1G和*1G/*1G分别占94.5%(189/200)和5.5%(11/200)。通过Logistic回归分析显示,CYP3A4*1G/*1G是CNI引起慢性肾毒性的危险因素(P<0.05,OR=2.914,95%CI=1.41~6.01)。结论 CYP3A4*1G/*1G可能增加肾移植术后CNI致慢性肾毒性的发生率。