钙调磷酸酶抑制剂长期治疗对Ⅴ型狼疮性肾炎患者肾功能的影响

目的:回顾性分析长期使用钙调磷酸酶抑制剂(CNI)对膜性狼疮性肾炎(MLN)患者的临床疗效及对血清肌酐(SCr)的影响。方法:收集2010年1月至2020年1月在国家肾脏疾病临床医学研究中心确诊为MLN的患者。根据CNI使用情况,分为长期治疗组、短期治疗组及未使用CNI组。观察CNI诱导期疗效,并比较三组患者基线临床病理特点及治疗期间SCr变化情况。结果:本研究共纳入456例MLN患者。平均随访78月,累积411例(90.1%)患者获得肾脏缓解,有297例患者使用CNI诱导治疗,缓解率84.2%。长期治疗组患者肾病综合征患者占比(P<0.001)、尿蛋白定量(P<0.001)、估算的肾小球滤过率(eGFR)(P<0.001)及血红蛋白(P=0.033)及总胆固醇(P=0.001)高于其他组,而年龄(P<0.001)、血清白蛋白(P<0.001)及球蛋白(P<0.001)更低;未使用CNI组的肾小球球性硬化比例(P=0.011)及慢性指数(P=0.016)更高,三组患者其他基线特征无统计学差异。至随访末,SCr较基线增高30.4%,三组SCr分别升高22.0%(67.18μmol/L vs 55.69μmol/L)、35.2%(76.02μmol/L vs 56.58μmol/L)和38.9%(92.82μmol/L vs 66.3μmol/L),三组SCr的增长率无统计学差异。结论:CNI诱导治疗MLN临床缓解率高,长期使用对SCr影响小。

钙调磷酸酶抑制剂致肾损伤的研究进展

钙调磷酸酶抑制剂(CNI)是一类应用广泛的免疫抑制剂,临床常用的有环孢素A和他克莫司。CNI通过抑制T细胞的活化、诱导T细胞凋亡及抑制多种免疫因子的表达等方式发挥免疫抑制作用,对系统性红斑狼疮、膜性肾病等自身免疫疾病有着显著的治疗效果。同时,CNI也存在致肾损伤的毒副作用。CNI可通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、破坏肾脏局部血管活性物质的平衡、促进氧化应激等多种方式对肾小球、肾小血管和肾小管及肾间质产生不同程度的损伤。尿视黄醇结合蛋白等生物标志物可能对早期检测CNI所致的肾损伤具有一定价值。钙离子通道拮抗剂则被认为是减轻CNI所致肾损伤的有效手段。本文旨在为应对CNI所致肾损伤提供理论依据和防治思路,促进临床中合理、安全地使用CNI。

钙调磷酸酶抑制剂治疗难治性川崎病的应用进展

川崎病(Kawasaki disease,KD)是一种病因不明的急性自限性血管炎,主要发生于5岁以下儿童[1]。KD主要累及中小动脉,最严重的并发症是冠状动脉损害(coronary artery lesions,CAL),目前已成为发达国家儿童获得性心脏病的主要原因[2]。在未治疗的KD患儿中大约有25%可导致冠状动脉瘤,发热10 d内使用静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)可将这一风险降至3%[3]。

激素、钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯三联用药治疗激素耐药型肾病综合征患儿的疗效和安全性

背景少数病初即表现为激素耐药型的儿童原发性肾病综合征,临床治疗较困难,对于无明确遗传因素证据患儿,临床多采用激素联合一种或多种免疫抑制剂进行治疗,但目前尚无统一的药物添加原则或规范的治疗方案。目的观察激素联合钙调磷酸酶抑制剂、吗替麦考酚酯对初治激素耐药型肾病综合征患儿的治疗效果和安全性。设计回顾性非随机对照研究。方法纳入2014年1月至2020年12月北京大学第一医院儿科收治的初治激素耐药型肾病综合征患儿,除外遗传因素后,分为A组(激素+钙调磷酸酶抑制剂+吗替麦考酚酯三联治疗,三种药按先后顺序依次添加)、B组(激素+钙调磷酸酶抑制剂+吗替麦考酚酯三联治疗,激素联合钙调磷酸酶抑制剂治疗3个月以上无效,改为激素联合吗替麦考酚酯治疗3个月以上仍无效,最后三者联用)、C组(钙调磷酸酶抑制剂+吗替麦考酚酯治疗,因类固醇性糖尿病或青光眼停用激素)和D组(激素+钙调磷酸酶抑制剂+美罗华),比较各组的治疗效果。主要观察指标尿蛋白转阴时间、尿蛋白阴性时间百分比、平均复发次数。结果39例患儿纳入分析,A、B、C、D组分别为16、8、3、12例。A、B、C、D组尿蛋白转阴率分别为75.0%(12/16)、75.0%(6/8)、100%(3/3)和75.0%(9/12),组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。A、D组平均尿蛋白转阴时间低于B、C组,尿蛋白阴性时间百分比高于B、C组,差异均有统计学意义(P<0.05)。A和D组间平均尿蛋白转阴时间和尿蛋白阴性时间百分比差异均无统计学意义(P>0.05)。各组患儿用药期间未报告药物相关不良反应。结论对于少数原发性激素耐药型肾病综合征患儿,激素联合钙调磷酸酶抑制剂、吗替麦考酚酯三联治疗有较好的效果。

钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司治疗慢性移植物肾病的疗效研究

目的探讨钙调磷酸酶抑制剂(CNI)转换为西罗莫司治疗慢性移植物肾病(chronic allograft nephropathy,CAN)的疗效及不良反应。方法回顾性研究对象为2005年1月至2010年12月在西安交通大学医学院第一附属医院肾移植科随访的95例肾移植后并发CAN患者,术后均接受CNI为主的免疫抑制剂方案。所有患者均签署知情同意书,符合医学伦理学规定。患者确诊CAN后将CNI转换为西罗莫司。记录西罗莫司的维持剂量及血药浓度水平,了解转换治疗后血清肌酐(Scr)的变化,根据转换前Scr水平高低分为两组,Scr≥266μmol/L为Scr高水平组(22例),Scr<266μmol/L为Scr低水平组(73例);比较两组转换治疗后Scr变化幅度的差异;了解转换治疗的不良反应。结果 95例患者的随访时间6～48个月,西罗莫司的维持剂量为0.5～4mg/d(中位数为1.5mg/d),血药浓度为1.3～12ng/ml(中位数为5.4ng/ml)。Scr低水平组转换治疗效果明显高于Scr高水平组(P<0.05)。95例患者均未发生急性排斥反应。新发或蛋白尿加重32例(34%),新发或高脂血症加重25例(26%),1例患者发生肺部感染,经对症治疗后均治愈或缓解。结论 CNI类药物转换为西罗莫司治疗CAN是安全有效的,转换前Scr水平较低者的治疗效果优于转换前Scr水平较高者,转换后的主要并发症是蛋白尿和高脂血症。

西罗莫司替换钙调磷酸酶抑制剂治疗老年亲属供肾移植受者移植肾功能减退的疗效

目的观察西罗莫司替换钙调磷酸酶抑制剂（CNI）治疗老年亲属供肾移植受者移植肾功能减退的临床效果。方法选择病理检查证实为CNI药物肾毒性（11例）和慢性移植肾肾病（chronic allograft nephropathy,CAN）（13例）并出现慢性移植肾功能减退的24例老年亲属供肾肾移植受者,将原有免疫抑制方案环孢素（CsA）或他克莫司（FK506）＋麦考酚吗乙酯（MMF）＋肾上腺皮质激素（激素）调整为西罗莫司＋MMF＋激素,观察用西罗莫司替代CNI后受者的排斥反应、肺部感染发生率,药物替换后1、3、6个月受者血清肌酐（Scr）水平及其他不良反应发生情况。结果出现CNI药物肾毒性的受者药物转换前及转换后1、3、6个月Scr分别为（190±27）μmol/L、（166±32）μmol/L、（145±46）μmol/L和（110±56）μmol/L,与替换前比较,替换后1、3、6个月受者Scr水平均明显降低（均为P〈0.05）。出现CAN的受者药物替换前及替换后1、3、6个月Scr水平分别为（175±43）μmol/L、（171±38）μmol/L、（180±40）μmol/L和（185±62）μmol/L,替换后1、3、6个月患者Scr水平和替换前比较差异均无统计学意义（均为P〉0.05）。硬化率〈30%的10例受者中有6例Scr水平较替换前下降25%;硬化率30%~50%的3例受者中,仅1例Scr水平较替换前下降25%,余2例肾功能无改善。替换治疗期间所有受者均未发生排斥反应及肺部感染,人、肾存活均率为100%。结论西罗莫司替换CNI治疗肾毒性效果良好,治疗CAN欠佳,其疗效主要取决于开始替换治疗的早晚和肾小球硬化程度。

应用尿微量蛋白检测评价钙调磷酸酶抑制剂类抗排异药物对肝移植受者的肾毒性损伤

目的用尿微量蛋白检测评价肝移植受者使用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类抗排异药物他克莫司（FKS06）及环孢素A（CsA）治疗后对肾脏毒性损伤程度的差异。方法用免疫散射比浊法检测138例使用FKS06、CsA的肝移植受者和30例健康对照者尿β2-微球蛋白（β2-MG）、α1-微球蛋白（α1-MG）、微量白蛋白（mAlb）、转铁蛋白（TF）和IgG浓度；用酶放大免疫分析法（EMIT）检测所有肝移植受者FKS06、CsA的血药浓度，分析FKS06组和CsA组尿微量蛋白的结果，比较2组间肾毒性损伤的特点。结果除CsA治疗组β2- MG与健康对照组比较无差异外，其他项目2组结果均显著高于健康对照组（P〈0．05）。FKS06治疗组5项结果均显著高于CsA治疗组（P〈0．05）。2组的肾脏损害都以单纯肾小管损害和混合性损害为主（P〈0．025）。术后0—1年和1～3年受者FKS06组5项尿微量蛋白结果均显著高于CsA组（P〈0．05）。肾小球蛋白尿、肾小管蛋白尿和混合蛋白尿在不同用药组之间无差异（P〉0．05）。但总异常率FKS06组显著高于CsA组（P〈0．05）。结论CNI对肝移植受者有明显的肾毒性损伤，其药物毒性损害以肾小管损害和混合性损害为主；FKS06对肝移植受者的肾毒性作用明显强于CsA；尿微量蛋白是评价CNI。肾毒性损伤的敏感指标，可为临床观察提供早期客观依据。

西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾移植患者慢性移植肾功能损害的疗效

目的观察应用西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂(CNI)治疗肾移植患者慢性移植肾功能损害的临床效果。方法选择20例尸体肾移植后因CNI的慢性肾毒性而出现慢性移植肾功能损害的患者,将其原有免疫抑制方案(环孢素或他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松)转换为西罗莫司+霉酚酸酯+泼尼松用药方案,分别观察药物转换后1,3,6个月患者血肌酐、尿蛋白及患者不良反应等情况。结果药物转换前及转换后1,3,6个月20例患者血肌酐平均水平(μmol/L)分别为180.7±17.2、165.5±29.6、155.5±36.4和146.1±43.2,转换后1,3,6个月患者血肌酐水平和转换前相比均有显著性差异(P<0.05,P<0.01);转换前尿蛋白阳性的5例患者中,1例尿蛋白转阴,2例尿蛋白减轻;新增蛋白尿患者1例;药物转换后,所有患者均未发生严重不良反应。结论对肾移植后因长期应用CNI而出现慢性移植肾毒性的患者,尽早将CNI转换为西罗莫司可有效缓解慢性移植肾功能损害。

半定量RT-PCR检测钙调磷酸酶抑制剂对IL-2，IL-4，IFN-γmRNA表达的影响

目的利用半定量逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)技术,测定细胞因子白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)、干扰素-γ(IFN-γ)mRNA表达水平,研究其在肾移植患者术后,钙调磷酸酶抑制剂治疗的疗效评价中的应用。方法取肾移植后患者外周血分离淋巴细胞,提取总RNA,进行RT-PCR反应,通过光密度扫描进行半定量分析;结合治疗药物监测结果分析。结果他克莫司(FK506)组3种细胞因子表达显著低于环孢素(CsA)组,且离散程度小。血药浓度谷值(ρ0)与细胞因子表达相关性不强。CsA组3种细胞因子之间的相关性比FK506组好。尿蛋白阳性的患者较阴性患者血清肌酐(Cr)显著升高,且IL-4表达显著升高。结论钙调磷酸酶抑制剂的个体敏感性差异很大。IL-2,IL-4,IFN-γmRNA的表达可以作为血药浓度的重要补充,为个体化给药提供依据。

低剂量钙调磷酸酶抑制剂联合西罗莫司的四联免疫抑制方案在治疗慢性移植肾肾病中的应用

目的探讨低剂量钙调磷酸酶抑制剂(CNI)联合西罗莫司(SRL)的四联免疫抑制方案治疗慢性移植肾肾病(CAN)的有效性及安全性。方法回顾性分析43例使用以CNI为基础的三联免疫抑制剂方案(CsA/Tac+MMF/Aza+Pred)的患者,在经移植肾活检诊断为CAN后加用SRL,同时下调CNI类药物的使用剂量。观察患者联合治疗12个月后的血肌酐、肾小球滤过率(使用Cockcroft-Gault公式计算)、总胆固醇及三酰甘油的变化。根据联合治疗前24 h尿蛋白是否大于500 mg,分为A组(24 h尿蛋白≤500 mg/24 h,n=26)和B组(24 h尿蛋白>500 mg/24 h,n=17);比较两组联合治疗后血肌酐及肾小球滤过率变化幅度的差异;以及分别观察两组治疗前后24 h尿蛋白的变化。结果联合治疗12个月后,43例患者血肌酐及肾小球滤过率改善明显(P<0.05),总胆固醇及三酰甘油变化不明显(P>0.05)。A组患者血肌酐及肾小球滤过率改善均较B组明显(P<0.05);A组治疗12个月后24 h尿蛋白无显著升高(P>0.05),而B组24 h尿蛋白明显升高(P<0.05)。结论低剂量CNI联合SRL的四联免疫抑制方案可以在一定程度上改善CAN患者的移植肾功能,在24 h尿蛋白小于500 mg/24 h的患者中效果更明显,且在对蛋白尿的影响方面相对安全;但是在24 h尿蛋白大于500 mg/24 h的患者中有加重蛋白尿的风险。

难治性肾病综合征患者如何合理使用钙调磷酸酶抑制剂

难治性肾病综合征(NS)是指对糖皮质激素治疗效果不佳或无效的NS者,包括激素抵抗(SR)、激素依赖(SD)和频繁复发(FR)。诊断难治性肾病综合征需同时排除假性的难治,包括诊疗不规范、患者依从性差和存在并发症等。钙调磷酸酶抑制剂(CNI)如环孢素A(CsA)和他克莫司(Tac)通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶活性。

钙调磷酸酶抑制剂外用后导致顽固性湿疹1例并文献复习

38岁女性患者因面部银屑病给予吡美莫司外用,连续外用2个月并停药1 d后,面部出现湿疹,给予常规抗组胺药物、甲氨蝶呤抗炎治疗无效,改用环孢素75 mg/次,2次/d口服,治疗2 d后湿疹好转,24 d后皮疹消退出院。

不同剂量钙调磷酸酶抑制剂联合依维莫司用于肾移植受者免疫抑制治疗Meta分析

目的系统评价不同剂量钙调磷酸酶抑制剂(CNI)联合依维莫司(ERL)用于肾移植术后免疫抑制治疗的有效性和安全性。方法计算机检索Cochrane图书馆、Embase、SCI、Pub Med、VIP、CBM、CNKI和万方数据库,纳入肾移植术后使用不同浓度CNI联合ERL进行免疫抑制治疗的随机对照试验(RCT)。在评价纳入研究的方法学质量和提取有效数据后,采用Rev Man 5.0软件进行Meta分析。结果共纳入3个RCT,对比低、高剂量CNI联用ERL发生的活检证实的急性排斥反应、患者死亡率,差异无统计学意义(P>0.05),但可达到更高的肾小球滤过率、更高的肌酐清除率和更低的血清肌酐水平,差异有统计学意义(P<0.05)。不同剂量CNI联用ERL发生移植物失功的风险与CNI药物的种类有关。不良反应的发生率无统计学差异(P>0.05)。结论基于当前临床证据,低剂量CNI联合ERL用于肾移植术后对肾脏有一定的保护作用。

外用钙调磷酸酶抑制剂联合点阵激光治疗肢端型白癜风临床观察

目的评价点阵激光联合外用钙调磷酸酶抑制剂治疗肢端型白癜风的临床效果及应用价值。方法将91例白癜风患者分成2组,观察组47例采用点阵激光联合外用钙调磷酸酶抑制剂治疗,对照组44例单用钙调磷酸酶抑制剂治疗,对比2组患者治疗效果和不良反应发生情况。结果观察组患者治疗后总有效率为87.23%,高于对照组的61.37%(P<0.05);2组患者不良反应相比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论外用钙调磷酸酶抑制剂联合点阵激光治疗肢端型白癜风疗效确切,不良反应低,值得推广。

钙调磷酸酶抑制剂和环磷酰胺对2型糖尿病患者中特发性膜性肾病的疗效和预后比较

目的比较不同初始治疗方案对2型糖尿病患者中特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)的疗效及预后。方法回顾性收集并分析2004年1月至2015年4月在北京协和医院确诊的2型糖尿病合并IMN患者临床资料。根据初始治疗方案将患者分为环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)组、钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors,CNIs)组和其他治疗组。采用Kaplan-Meier生存分析和Cox多因素回归分析,观察不同治疗方案对患者总体缓解(total remission,TR)率、完全缓解(complete remission,CR)率、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)下降≥30%或进入终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)、空腹血糖>8 mmol/L的影响。结果共纳入89例符合入选和排除标准的2型糖尿病合并IMN患者。多因素回归分析显示,CNIs组和CTX组在CR(HR=0.793,95%CI:0.315~1.999,P=0.623)、TR(HR=0.647,95%CI:0.334~1.252,P=0.196)及空腹血糖>8 mmol/L(HR=1.709,95%CI:0.669~4.369,P=0.263)方面均无统计学差异。但CNIs组出现eGFR下降≥30%或进入ESRD的风险显著高于CTX组(HR=13.505,95%CI:1.512~120.665,P=0.020)。结论在2型糖尿病合并IMN患者中,CNIs与CTX作为初始治疗蛋白尿缓解率相当,但CNIs治疗后肾功能下降的风险显著增加。对此类患者需谨慎选择初始治疗方案。

钙调磷酸酶抑制剂在寻常型银屑病中的研究

钙调磷酸酶抑制剂可阻断钙调磷酸酶的信号通路,抑制T细胞的活化,以往主要作为免疫抑制剂用于器官移植后的免疫调节治疗。近年的研究发现其对一些炎症性皮肤病,如银屑病和特应性皮炎等同样有效,外用疗效接近糖皮质激素却不会导致皮肤萎缩,他克莫司软膏和吡美莫司乳膏有望成为外用糖皮质激素在银屑病治疗中的替代药物。下面以他克莫司及吡美莫司为例概述钙调磷酸酶抑制剂治疗寻常型银屑病的临床疗效、作用机制以及其不良反应。

两种钙调磷酸酶抑制剂联合常用抗真菌药物对马尔尼菲青霉酵母相体外药敏的研究

目的:探讨两种钙调磷酸酶抑制剂联合常用抗真菌药物,对20株马尔尼菲青霉(PM)酵母相体外药敏的作用。方法:参照美国临床和实验室标准协会(CLSI)M27-A3方案并做适当修改,采用棋盘格微量稀释法对20株PM酵母相进行钙调磷酸酶抑制剂环孢素A(CsA)、他克莫司(FK506)与5种常用抗真菌药物联合的体外药敏实验。结果:CsA与两性霉素B(AmB)、伊曲康唑(ITC)、氟康唑(FLC)联合时,各药的最低抑菌浓度(MIC)值均比单用时明显降低(均P<0.05)。CsA与AmB、ITC、FLC联合,分别有17株(85%)、13株(65%)、6株(30%)的菌株显示协同作用;而CsA与米卡芬净(MCFG)、卡泊芬净(CPFG)联合所有菌株均表现为无关联作用。FK506与以上5种抗真菌药联合时,各药物的MIC值较单用时无明显变化,联合时呈无关联作用。在所有受试PM酵母相中,CsA及FK506与以上5种抗真菌药物联合均未出现拮抗作用。结论:体外药敏研究显示,CsA与FK506在体外联合药敏中作用不同,CsA可增强AmB、ITC、FLC对PM酵母相的抗真菌活性;但FK506则无此作用。

供体应用钙调磷酸酶抑制剂预处理减少大鼠肾移植缺血再灌注损伤及机制

目的缺血性预处理被证实能够提高器官对缺血再灌注损伤的耐受性,在肾移植领域具有较大的应用价值。但因其实施过程中还具有一系列问题从而限制了这一技术的临床应用。因此笔者提出使用药物钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)对供体进行预处理,以期减少移植后缺血再灌注损伤。方法采用近交系Lewis大鼠肾移植模型,设置环孢素A组(CsA,10 mg/kg)、他克莫司组(Tac,1 mg/kg)、生理盐水对照组。通过比较肾移植后第3天各实验组与对照组移植肾功能(血清肌酐)、组织病理学改变,以及移植肾组织中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、热休克蛋白70(HSP-70)的表达水平,评估移植肾缺血再灌注损伤程度并探讨其发生机制。结果各实验组血清肌酐值均小于对照组,组织病理学改变优于对照组,TNF-α表达水平低于对照组,HSP-70水平高于对照组。结论钙调磷酸酶抑制剂供体预处理能降低移植肾组织TNF-α,增加HSP-70的表达,从而减少肾移植缺血再灌注损伤。

难治性肾病综合征使用钙调磷酸酶抑制剂策略

难治性肾病综合征目前尚无统一定义,通常将激素抵抗、激素依赖(或频繁复发)的肾病综合征归入难治范畴。原发性肾病综合征中,无论何种病理类型都有可能出现难治性肾病综合征。难治性肾病综合征的肾脏病理类型可以为微小病变病、足细胞病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病等。