钙调磷酸酶抑制剂肾毒性致移植肾损伤1例并文献复习

钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)、霉酚酸类药物和类固醇的联合用药是肾移植术后免疫抑制标准方案[1]。是因为基于CNI的免疫抑制方案对预防排斥反应、提高短期移植肾存活率及移植物功能有确定疗效[2]。然而,CNI的使用会增加肾毒性,这是导致慢性移植物肾病(chronic allograft nephropathy,CAN)发生的重要因素之一[3],也是导致慢性移植肾失功的原因之一[4]。我们报道病例为CNI肾毒性致移植肾损伤的患者。

钙调磷酸酶抑制剂长期治疗对Ⅴ型狼疮性肾炎患者肾功能的影响

目的:回顾性分析长期使用钙调磷酸酶抑制剂(CNI)对膜性狼疮性肾炎(MLN)患者的临床疗效及对血清肌酐(SCr)的影响。方法:收集2010年1月至2020年1月在国家肾脏疾病临床医学研究中心确诊为MLN的患者。根据CNI使用情况,分为长期治疗组、短期治疗组及未使用CNI组。观察CNI诱导期疗效,并比较三组患者基线临床病理特点及治疗期间SCr变化情况。结果:本研究共纳入456例MLN患者。平均随访78月,累积411例(90.1%)患者获得肾脏缓解,有297例患者使用CNI诱导治疗,缓解率84.2%。长期治疗组患者肾病综合征患者占比(P<0.001)、尿蛋白定量(P<0.001)、估算的肾小球滤过率(eGFR)(P<0.001)及血红蛋白(P=0.033)及总胆固醇(P=0.001)高于其他组,而年龄(P<0.001)、血清白蛋白(P<0.001)及球蛋白(P<0.001)更低;未使用CNI组的肾小球球性硬化比例(P=0.011)及慢性指数(P=0.016)更高,三组患者其他基线特征无统计学差异。至随访末,SCr较基线增高30.4%,三组SCr分别升高22.0%(67.18μmol/L vs 55.69μmol/L)、35.2%(76.02μmol/L vs 56.58μmol/L)和38.9%(92.82μmol/L vs 66.3μmol/L),三组SCr的增长率无统计学差异。结论:CNI诱导治疗MLN临床缓解率高,长期使用对SCr影响小。

应用尿微量蛋白检测评价钙调磷酸酶抑制剂类抗排异药物对肝移植受者的肾毒性损伤

目的用尿微量蛋白检测评价肝移植受者使用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类抗排异药物他克莫司（FKS06）及环孢素A（CsA）治疗后对肾脏毒性损伤程度的差异。方法用免疫散射比浊法检测138例使用FKS06、CsA的肝移植受者和30例健康对照者尿β2-微球蛋白（β2-MG）、α1-微球蛋白（α1-MG）、微量白蛋白（mAlb）、转铁蛋白（TF）和IgG浓度；用酶放大免疫分析法（EMIT）检测所有肝移植受者FKS06、CsA的血药浓度，分析FKS06组和CsA组尿微量蛋白的结果，比较2组间肾毒性损伤的特点。结果除CsA治疗组β2- MG与健康对照组比较无差异外，其他项目2组结果均显著高于健康对照组（P〈0．05）。FKS06治疗组5项结果均显著高于CsA治疗组（P〈0．05）。2组的肾脏损害都以单纯肾小管损害和混合性损害为主（P〈0．025）。术后0—1年和1～3年受者FKS06组5项尿微量蛋白结果均显著高于CsA组（P〈0．05）。肾小球蛋白尿、肾小管蛋白尿和混合蛋白尿在不同用药组之间无差异（P〉0．05）。但总异常率FKS06组显著高于CsA组（P〈0．05）。结论CNI对肝移植受者有明显的肾毒性损伤，其药物毒性损害以肾小管损害和混合性损害为主；FKS06对肝移植受者的肾毒性作用明显强于CsA；尿微量蛋白是评价CNI。肾毒性损伤的敏感指标，可为临床观察提供早期客观依据。

西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病

背景:西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾移植后钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病,转换对象的选择和时机至关重要。目的:观察不同血肌酐水平下应用西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾移植患者钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病的临床效果。方法:选择肾移植后确诊钙调磷酸酶抑制剂慢性肾毒性和慢性移植肾肾病患者,根据转换前血肌酐≤220μmol/L和血肌酐>220μmol/L,各分为钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组、慢性移植肾肾病组和钙调磷酸酶抑制剂维持组;前两组将原有免疫抑制方案中钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司,转换组共53例,钙调磷酸酶抑制剂维持患者为对照组共28例,随访3年。动态观察各组在不同随访时间点的血肌酐水平及不良事件发生率,并在随访终点共行移植肾穿刺活检9例。结果与结论:转换前血肌酐≤220μmol/L钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组、慢性移植肾肾病组血肌酐值,在随访第24、36个月血肌酐较转换前明显降低(P<0.05),钙调磷酸酶抑制剂维持组血肌酐呈缓慢爬行上升高于前两组(P<0.05)。血肌酐>220μmol/L钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组血肌酐转换后显著下降(P<0.05);后两组转换后血肌酐呈爬行上升(P<0.05)。转换后主要不良事件有轻度贫血(30.2%)、高脂血症(35.8%)、白细胞低下(22.6%)等。肾移植后血肌酐爬行升高转换西罗莫司方案疗效显著,转换前穿刺活检确诊钙调磷酸酶抑制剂肾中毒还是慢性移植肾肾病,并结合血肌酐水平综合判断是否行西罗莫司转换治疗,注意监测血脂水平;转换应在移植肾功能发生严重损害前进行,早期转换,患者将获益更大。

钙调磷酸酶抑制剂预防经内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的研究进展

急性胰腺炎是经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)术后最常见的不良事件,尽管使用了多种预防性措施,其仍是临床面临的一个棘手问题。近年来,钙调磷酸酶在胰腺炎发病机制中的作用受到关注,其特异性抑制剂为ERCP术后胰腺炎的预防提供了新的很有前景的方向。本文就近年来钙调磷酸酶及其抑制剂与ERCP术后胰腺炎预防相关的基础和临床研究进展作一综述,以期为后续研究提供更多思路。

西罗莫司替换钙调磷酸酶抑制剂治疗老年亲属供肾移植受者移植肾功能减退的疗效

目的观察西罗莫司替换钙调磷酸酶抑制剂（CNI）治疗老年亲属供肾移植受者移植肾功能减退的临床效果。方法选择病理检查证实为CNI药物肾毒性（11例）和慢性移植肾肾病（chronic allograft nephropathy,CAN）（13例）并出现慢性移植肾功能减退的24例老年亲属供肾肾移植受者,将原有免疫抑制方案环孢素（CsA）或他克莫司（FK506）＋麦考酚吗乙酯（MMF）＋肾上腺皮质激素（激素）调整为西罗莫司＋MMF＋激素,观察用西罗莫司替代CNI后受者的排斥反应、肺部感染发生率,药物替换后1、3、6个月受者血清肌酐（Scr）水平及其他不良反应发生情况。结果出现CNI药物肾毒性的受者药物转换前及转换后1、3、6个月Scr分别为（190±27）μmol/L、（166±32）μmol/L、（145±46）μmol/L和（110±56）μmol/L,与替换前比较,替换后1、3、6个月受者Scr水平均明显降低（均为P〈0.05）。出现CAN的受者药物替换前及替换后1、3、6个月Scr水平分别为（175±43）μmol/L、（171±38）μmol/L、（180±40）μmol/L和（185±62）μmol/L,替换后1、3、6个月患者Scr水平和替换前比较差异均无统计学意义（均为P〉0.05）。硬化率〈30%的10例受者中有6例Scr水平较替换前下降25%;硬化率30%~50%的3例受者中,仅1例Scr水平较替换前下降25%,余2例肾功能无改善。替换治疗期间所有受者均未发生排斥反应及肺部感染,人、肾存活均率为100%。结论西罗莫司替换CNI治疗肾毒性效果良好,治疗CAN欠佳,其疗效主要取决于开始替换治疗的早晚和肾小球硬化程度。

激素、钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯三联用药治疗激素耐药型肾病综合征患儿的疗效和安全性

背景少数病初即表现为激素耐药型的儿童原发性肾病综合征,临床治疗较困难,对于无明确遗传因素证据患儿,临床多采用激素联合一种或多种免疫抑制剂进行治疗,但目前尚无统一的药物添加原则或规范的治疗方案。目的观察激素联合钙调磷酸酶抑制剂、吗替麦考酚酯对初治激素耐药型肾病综合征患儿的治疗效果和安全性。设计回顾性非随机对照研究。方法纳入2014年1月至2020年12月北京大学第一医院儿科收治的初治激素耐药型肾病综合征患儿,除外遗传因素后,分为A组(激素+钙调磷酸酶抑制剂+吗替麦考酚酯三联治疗,三种药按先后顺序依次添加)、B组(激素+钙调磷酸酶抑制剂+吗替麦考酚酯三联治疗,激素联合钙调磷酸酶抑制剂治疗3个月以上无效,改为激素联合吗替麦考酚酯治疗3个月以上仍无效,最后三者联用)、C组(钙调磷酸酶抑制剂+吗替麦考酚酯治疗,因类固醇性糖尿病或青光眼停用激素)和D组(激素+钙调磷酸酶抑制剂+美罗华),比较各组的治疗效果。主要观察指标尿蛋白转阴时间、尿蛋白阴性时间百分比、平均复发次数。结果39例患儿纳入分析,A、B、C、D组分别为16、8、3、12例。A、B、C、D组尿蛋白转阴率分别为75.0%(12/16)、75.0%(6/8)、100%(3/3)和75.0%(9/12),组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。A、D组平均尿蛋白转阴时间低于B、C组,尿蛋白阴性时间百分比高于B、C组,差异均有统计学意义(P<0.05)。A和D组间平均尿蛋白转阴时间和尿蛋白阴性时间百分比差异均无统计学意义(P>0.05)。各组患儿用药期间未报告药物相关不良反应。结论对于少数原发性激素耐药型肾病综合征患儿,激素联合钙调磷酸酶抑制剂、吗替麦考酚酯三联治疗有较好的效果。

钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司治疗慢性移植物肾病的疗效研究

目的探讨钙调磷酸酶抑制剂(CNI)转换为西罗莫司治疗慢性移植物肾病(chronic allograft nephropathy,CAN)的疗效及不良反应。方法回顾性研究对象为2005年1月至2010年12月在西安交通大学医学院第一附属医院肾移植科随访的95例肾移植后并发CAN患者,术后均接受CNI为主的免疫抑制剂方案。所有患者均签署知情同意书,符合医学伦理学规定。患者确诊CAN后将CNI转换为西罗莫司。记录西罗莫司的维持剂量及血药浓度水平,了解转换治疗后血清肌酐(Scr)的变化,根据转换前Scr水平高低分为两组,Scr≥266μmol/L为Scr高水平组(22例),Scr<266μmol/L为Scr低水平组(73例);比较两组转换治疗后Scr变化幅度的差异;了解转换治疗的不良反应。结果 95例患者的随访时间6～48个月,西罗莫司的维持剂量为0.5～4mg/d(中位数为1.5mg/d),血药浓度为1.3～12ng/ml(中位数为5.4ng/ml)。Scr低水平组转换治疗效果明显高于Scr高水平组(P<0.05)。95例患者均未发生急性排斥反应。新发或蛋白尿加重32例(34%),新发或高脂血症加重25例(26%),1例患者发生肺部感染,经对症治疗后均治愈或缓解。结论 CNI类药物转换为西罗莫司治疗CAN是安全有效的,转换前Scr水平较低者的治疗效果优于转换前Scr水平较高者,转换后的主要并发症是蛋白尿和高脂血症。

检测钙调磷酸酶抑制剂肾毒性损伤的生物标志物的研究进展

钙调磷酸酶抑制剂（calcineurinin—hibitor，CNI）通过与淋巴细胞内亲环素结合后再与钙神经磷酸酶结合来发挥免疫抑制作用，因其能显著降低器官移植后的急性排斥反应和感染发生率，提高移植物的存活率，故为临床上最广泛应用的免疫抑制剂。

西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾移植患者慢性移植肾功能损害的疗效

目的观察应用西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂(CNI)治疗肾移植患者慢性移植肾功能损害的临床效果。方法选择20例尸体肾移植后因CNI的慢性肾毒性而出现慢性移植肾功能损害的患者,将其原有免疫抑制方案(环孢素或他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松)转换为西罗莫司+霉酚酸酯+泼尼松用药方案,分别观察药物转换后1,3,6个月患者血肌酐、尿蛋白及患者不良反应等情况。结果药物转换前及转换后1,3,6个月20例患者血肌酐平均水平(μmol/L)分别为180.7±17.2、165.5±29.6、155.5±36.4和146.1±43.2,转换后1,3,6个月患者血肌酐水平和转换前相比均有显著性差异(P<0.05,P<0.01);转换前尿蛋白阳性的5例患者中,1例尿蛋白转阴,2例尿蛋白减轻;新增蛋白尿患者1例;药物转换后,所有患者均未发生严重不良反应。结论对肾移植后因长期应用CNI而出现慢性移植肾毒性的患者,尽早将CNI转换为西罗莫司可有效缓解慢性移植肾功能损害。

低剂量钙调磷酸酶抑制剂联合西罗莫司的四联免疫抑制方案在治疗慢性移植肾肾病中的应用

目的探讨低剂量钙调磷酸酶抑制剂(CNI)联合西罗莫司(SRL)的四联免疫抑制方案治疗慢性移植肾肾病(CAN)的有效性及安全性。方法回顾性分析43例使用以CNI为基础的三联免疫抑制剂方案(CsA/Tac+MMF/Aza+Pred)的患者,在经移植肾活检诊断为CAN后加用SRL,同时下调CNI类药物的使用剂量。观察患者联合治疗12个月后的血肌酐、肾小球滤过率(使用Cockcroft-Gault公式计算)、总胆固醇及三酰甘油的变化。根据联合治疗前24 h尿蛋白是否大于500 mg,分为A组(24 h尿蛋白≤500 mg/24 h,n=26)和B组(24 h尿蛋白>500 mg/24 h,n=17);比较两组联合治疗后血肌酐及肾小球滤过率变化幅度的差异;以及分别观察两组治疗前后24 h尿蛋白的变化。结果联合治疗12个月后,43例患者血肌酐及肾小球滤过率改善明显(P<0.05),总胆固醇及三酰甘油变化不明显(P>0.05)。A组患者血肌酐及肾小球滤过率改善均较B组明显(P<0.05);A组治疗12个月后24 h尿蛋白无显著升高(P>0.05),而B组24 h尿蛋白明显升高(P<0.05)。结论低剂量CNI联合SRL的四联免疫抑制方案可以在一定程度上改善CAN患者的移植肾功能,在24 h尿蛋白小于500 mg/24 h的患者中效果更明显,且在对蛋白尿的影响方面相对安全;但是在24 h尿蛋白大于500 mg/24 h的患者中有加重蛋白尿的风险。

难治性肾病综合征患者如何合理使用钙调磷酸酶抑制剂

难治性肾病综合征(NS)是指对糖皮质激素治疗效果不佳或无效的NS者,包括激素抵抗(SR)、激素依赖(SD)和频繁复发(FR)。诊断难治性肾病综合征需同时排除假性的难治,包括诊疗不规范、患者依从性差和存在并发症等。钙调磷酸酶抑制剂(CNI)如环孢素A(CsA)和他克莫司(Tac)通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶活性。

探讨钙调磷酸酶抑制剂肾毒性的新视点

自从上世纪80年代初，钙调磷酸酶抑制剂（CNI）－环孢素A（CsA）应用于临床以来，。肾移植后1年存活率得到了显著改善，从60％左右上升到80-90％，但移植物长期存活的改善却不尽如人意。曾经有人认为CNI肾毒性是导致慢性移植物损伤的重要原因。但随着研究的深入，人们对CNI肾毒性和长期存活的认知越来越清晰，发现CNI肾毒性被过分夸大，应理性看待CNI肾毒性。

钙调磷酸酶抑制剂类药物在难治性肾病综合征中的应用

钙调磷酸酶抑制剂（CNI）是近年来出现并在临床上广泛应用的一类免疫抑制剂，其中环孢素A（CsA）和他克莫司（TAC）是最常用于肾脏病治疗的CNIs。它们对细胞免疫和体液免疫具有相似的抑制作用。药物一受体复合物特异性和竞争性结合并抑制钙调酶是迄今发现的唯一受Ca^2＋／钙调素调节的丝／苏氨酸蛋白磷酸酶，

钙调磷酸酶抑制剂胰岛毒性作用的机制及临床意义

本文就钙调磷酸酶抑制剂引起胰岛毒性作用的机制予以综述,并着重探讨了钙调磷酸酶 抑制剂在肾移植、胰岛移植中的应用及前景。

不同剂量钙调磷酸酶抑制剂联合依维莫司用于肾移植受者免疫抑制治疗Meta分析

目的系统评价不同剂量钙调磷酸酶抑制剂(CNI)联合依维莫司(ERL)用于肾移植术后免疫抑制治疗的有效性和安全性。方法计算机检索Cochrane图书馆、Embase、SCI、Pub Med、VIP、CBM、CNKI和万方数据库,纳入肾移植术后使用不同浓度CNI联合ERL进行免疫抑制治疗的随机对照试验(RCT)。在评价纳入研究的方法学质量和提取有效数据后,采用Rev Man 5.0软件进行Meta分析。结果共纳入3个RCT,对比低、高剂量CNI联用ERL发生的活检证实的急性排斥反应、患者死亡率,差异无统计学意义(P>0.05),但可达到更高的肾小球滤过率、更高的肌酐清除率和更低的血清肌酐水平,差异有统计学意义(P<0.05)。不同剂量CNI联用ERL发生移植物失功的风险与CNI药物的种类有关。不良反应的发生率无统计学差异(P>0.05)。结论基于当前临床证据,低剂量CNI联合ERL用于肾移植术后对肾脏有一定的保护作用。

钙调磷酸酶抑制剂和环磷酰胺对2型糖尿病患者中特发性膜性肾病的疗效和预后比较

目的比较不同初始治疗方案对2型糖尿病患者中特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)的疗效及预后。方法回顾性收集并分析2004年1月至2015年4月在北京协和医院确诊的2型糖尿病合并IMN患者临床资料。根据初始治疗方案将患者分为环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)组、钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors,CNIs)组和其他治疗组。采用Kaplan-Meier生存分析和Cox多因素回归分析,观察不同治疗方案对患者总体缓解(total remission,TR)率、完全缓解(complete remission,CR)率、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)下降≥30%或进入终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)、空腹血糖>8 mmol/L的影响。结果共纳入89例符合入选和排除标准的2型糖尿病合并IMN患者。多因素回归分析显示,CNIs组和CTX组在CR(HR=0.793,95%CI:0.315~1.999,P=0.623)、TR(HR=0.647,95%CI:0.334~1.252,P=0.196)及空腹血糖>8 mmol/L(HR=1.709,95%CI:0.669~4.369,P=0.263)方面均无统计学差异。但CNIs组出现eGFR下降≥30%或进入ESRD的风险显著高于CTX组(HR=13.505,95%CI:1.512~120.665,P=0.020)。结论在2型糖尿病合并IMN患者中,CNIs与CTX作为初始治疗蛋白尿缓解率相当,但CNIs治疗后肾功能下降的风险显著增加。对此类患者需谨慎选择初始治疗方案。

疏利分消方治疗钙调神经磷酸酶抑制剂所致慢性肾损伤的膜性肾病临床观察

目的:分析疏利分消方治疗钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)所致慢性肾损伤的疗效。方法:回顾性分析2014年01月～2018年06月于北京中医药大学东直门医院就诊的CNI所致慢性肾损伤的膜性肾病患者,收集临床随访资料,观察其接受疏利分消方治疗前后的血肌酐、估算肾小球滤过率(e GFR)、尿素、尿酸、尿蛋白、血浆白蛋白等疗效指标变化。结果:15例患者符合入选标准。其中已停用CNI药物者7例,继续服用CNI者8例。接受中医治疗前CNI平均应用时间为15. 47±13. 28(7～58)月。与基线时比较,总体患者血肌酐水平由(115. 63±25. 49)μmol/L降至6月后的(74. 25±21. 83)μmol/L,P <0. 01,24月时降至(74. 28±21. 30)μmol/L,P <0. 01。e GFR从基线的(63. 39±16. 71) ml·min-1·1. 73 m-2升至6月后的(96. 27±23. 65) ml·min-1·1. 73 m-2(P <0. 01),24月时升至(98. 68±28. 69) ml·min-1·1. 73 m-2(P <0. 01)。治疗后6月、24月时,24 h尿蛋白由基线的(6. 97±3. 71) g分别降至(2. 82±2. 10) g(P <0. 01)和(0. 85±0. 40) g(P <0. 01);血浆白蛋白则在6月、24月时由基线的(26. 58±5. 93) g/L分别升至(31. 43±7. 47) g/L(P <0. 01)和(39. 90±5. 32) g/L(P <0. 01)。血尿素和尿酸水平呈现了与血肌酐相似的变化趋势。在亚组分析中,CNI组与停CNI组的血清肌酐、e GFR、尿素、尿酸水平在组间比较差异无统计学意义。结论:疏利分消方治疗CNI所致慢性肾损伤的膜性肾病患者疗效确切,该方在有效降低尿蛋白的基础上,可显著改善肾功能,改善CNI所致的肾损伤。

钙调磷酸酶抑制剂致肾损伤的研究进展

钙调磷酸酶抑制剂(CNI)是一类应用广泛的免疫抑制剂,临床常用的有环孢素A和他克莫司。CNI通过抑制T细胞的活化、诱导T细胞凋亡及抑制多种免疫因子的表达等方式发挥免疫抑制作用,对系统性红斑狼疮、膜性肾病等自身免疫疾病有着显著的治疗效果。同时,CNI也存在致肾损伤的毒副作用。CNI可通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、破坏肾脏局部血管活性物质的平衡、促进氧化应激等多种方式对肾小球、肾小血管和肾小管及肾间质产生不同程度的损伤。尿视黄醇结合蛋白等生物标志物可能对早期检测CNI所致的肾损伤具有一定价值。钙离子通道拮抗剂则被认为是减轻CNI所致肾损伤的有效手段。本文旨在为应对CNI所致肾损伤提供理论依据和防治思路,促进临床中合理、安全地使用CNI。

难治性肾病综合征使用钙调磷酸酶抑制剂策略

难治性肾病综合征目前尚无统一定义,通常将激素抵抗、激素依赖(或频繁复发)的肾病综合征归入难治范畴。原发性肾病综合征中,无论何种病理类型都有可能出现难治性肾病综合征。难治性肾病综合征的肾脏病理类型可以为微小病变病、足细胞病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病等。