钙调蛋白抑制剂致肾损伤45例文献分析

目的分析钙调蛋白抑制剂致肾损伤的发生规律和临床特点,为临床合理用药提供参考。方法检索1979~2014年间国内外期刊报道的钙调蛋白抑制剂致肾损伤的个案,进行统计分析。结果共检索到个案45例,其中环孢素所致肾损伤31例,他克莫司14例。中老年男性且有基础肾脏疾病患者为易感人群。100%有急性肾损伤（AKI）表现,91.1%痊愈,62.3%恢复时间小于28 d,其血药浓度与个体基因型差异、联合用药均有关联。结论钙调蛋白抑制剂的长期应用应遵照指南,尤其对于易感人群及个体差异明显者,应密切监测肾功能和血药浓度,必要时进行重复肾活检和基因检测。

神经钙调蛋白抑制剂、环磷酰胺治疗儿童激素耐药型肾病综合征疗效差异的系统评价

目的系统评价神经钙调蛋白抑制剂(CNI)、环磷酰胺(CTX)治疗儿童激素耐药型肾病综合征疗效的差异。方法检索Pubmed数据库和CNKI、万方数据库、维普数据库中有关CNI(环孢素A或者他克莫司)、CTX治疗儿童激素耐药型肾病综合征疗效差异的随机对照研究。由两位独立的研究者对入选的文献按纳入标准和排除标准进行筛选,并评价文献质量。提取纳入文献中儿童激素耐药型肾病综合征患者的治疗方案、治疗6个月时的有效(完全缓解+部分缓解)率和完全缓解率。其中采用CNI治疗者为CNI组,CTX治疗者为CTX组。采用Reviewer Manager5.2软件比较CNI、CTX组治疗6个月时的有效率、完全缓解率。对纳入研究的文献数据进行异质性检验,I^2<40%表示各研究之间无显著异质性。结果共检索到67篇文献,根据纳入和排除标准最终11篇文献纳入本研究,共912例患者,其中CNI组497例、CTX组415例。随访6个月时,CNI组56例、CTX组49例失访。治疗6个月时CNI组、CTX组有效率分别为81.2%(358/441)、41.3%(151/366),CNI组有效率高于CTX组(RR为2.13,95%CI为1.64~2.78,I^2=32%,P<0.05);治疗6个月时CNI组、CTX组完全缓解率分别为45.1%(199/441)、13.1%(48/366),CNI组完全缓解率高于CTX组(RR为2.63,95%CI为1.47~3.80,I^2=17%,P<0.05)。结论 CNI治疗儿童激素耐药型肾病综合征的疗效优于CTX。

钙调蛋白抑制剂W-7对肝癌细胞增殖的影响

目的初步了解钙调蛋白抑制剂及与化疗药物联用时对肝癌细胞增殖的影响，方法用钙调蛋白抑制剂W-7[N-（6-氨基己烷基）-5-氯-1萘-磺胺]处理肝癌细胞（Alexander株），观察不同浓度W-7对肝癌细胞摄取［3H］-TdR的影响、对ADMIC50的影响、与化疗药物（ADM，5-FU，MMC，VCR）联用时对肝癌细胞（Alexander株,离体肝癌细胞）杀伤的影响。结果①W-7能显著抑制肝癌细胞增殖，抑制效应与W-7的剂量及作用时间相关。②W-7能显著降低ADM对Alexander细胞的IC50。W-77.5μmol·L-1时，ADM的IC50为0.5mg·L-1;W-715μmol·L-1时，ADM的IC500.3mg·L-1，而对照为3mg·L-1。③与化疗药联用时，能提高化疗药物对肝癌细胞株及离体肝癌细胞的杀伤，并且其杀伤效果与W-7的浓度相关。结论钙调蛋白抑制剂对肝癌细胞的增殖有较强的抑制作用，可作为在肝癌患者化疗时一种辅助用药，增强化疗药物疗效、减少化疗药物用量，从而降低其毒副作用。

钙调蛋白抑制剂预测模型研究

选用30个结构多样的CaM抑制剂分子作为数据集,采用多元线性回归(MLR)方法及主成分回归分析(PCA)方法对每个化合物的194个分子参数进行回归分析,分别建立了各自的最优预测模型.结果表明:多元线性回归分析方法所建模型与主成分回归所建模型相对比,发现逐步筛选法为最优建模方法.该方法所建模型统计结果良好(R2=0.952,SEE为0.289),应用于检验集时结果也比较令人满意(R2=0.941,SEP为0.295),模型表现出较强的可靠性和预测性.

钙调蛋白抑制剂三氟拉嗪对海马脑片缺氧损伤的保护作用

为了研究钙调蛋白抑制剂三氟拉嗪(trifluoperazine, TFP)抗缺氧脑损伤的作用,应用海马脑片胞外记录技术和高效液相检测技术,研究了TFP对缺氧时脑片群峰电位(population spikes, PS)以及脑片孵育液中氨基酸含量的影响。结果表明, 50 滋mol/L TFP灌流的脑片,缺氧后PS的平均消失时间与缺氧组相比有显著差异(P<0.05);复氧后脑片PS的平均恢复程度为52.8%±14.3%,与缺氧组20.5%±9.8% 相比有非常显著差异(P<0.01);同时,TFP也可显著地抑制缺氧所致脑片孵育液中兴奋性氨基酸含量的增加(P<0.05)。由此可见,TFP对脑缺氧损伤有明显的保护作用,其作用机理可能与抑制海马组织兴奋性氨基酸的释放有关。

一种新型钙调蛋白抑制剂合成研究

以3,4-二甲氧基苯酚为起始原料,经取代、环合、酯还原、脱保护等反应得到新型的钙调蛋白抑制剂3-{2-[4-(3-氯-2-甲基苯)-1-哌嗪基]乙基}-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑甲基)-1 H-吲唑二盐酸化合物,其结构经核磁共振氢谱(1 H NMR)、核磁共振碳谱(^(13) C NMR)、电喷雾离子化质谱(ESI-MS)和高分辨质谱(HRMS)的确证和表征.

钙调蛋白抑制剂三氟拉嗪对癫痫大鼠学习和记忆的影响

目前Ca^2＋与癫痫的关系已经肯定。钙稳态是维持神经元正常功能活动的基础，被破坏后可以触发一系列病理改变。胞内钙浓度和胞膜钙流的增加在癫痫发生上起重要作用。钙调蛋白（calmodulin，CaM）是最重要的一种钙结合蛋白（CaBP）。目前认为。钙调蛋白作为Ca^2＋发挥作用的受体是脑内Ca^2＋主要的信号转导系统，CaM对神经元兴奋性的调节主要是通过对突触部位的钙，

巴利昔单抗短期替代钙调蛋白抑制剂预防急性移植物抗宿主病的探索性研究

目的探讨在钙调蛋白抑制剂(CNI)不耐受患者中短期应用重组抗CD25人源化单克隆抗体巴利昔单抗(Basiliximab)单药预防异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后急性移植物抗宿主病(GVHD)的有效性。方法本研究纳入2021年8月至2022年8月在上海闸新中西医结合医院骨髓移植科行挽救性allo-HSCT后因CNI严重不良反应而应用巴利昔单抗预防急性GVHD的17例难治性恶性血液病患者。男7例,女10例,中位年龄43(18~67)岁。停用CNI后,给予巴利昔单抗1 mg/kg每周1次进行替代预防,直至患者有条件重新启用CNI或哺乳动物雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)抑制剂。结果巴利昔单抗的替代预防中位开始时间为移植后5(1~32)d,替代治疗中位持续时间为20(7~120)d。所有患者均获得粒细胞植入,中位植入时间12(10~17)d。13例患者获得血小板植入,中位植入时间13(11~20)d。8例(47.1%)患者发生Ⅱ~Ⅳ度急性GVHD,4例(23.6%)发生Ⅲ/Ⅳ度急性GVHD。仅有1例患者死于急性GVHD。至随访截止,17例患者中7例死亡,存活患者中随访最长时间为347 d,中位生存时间未达到,移植后6个月总生存率为62.6%。17例患者中,13例(76.4%)发生巨细胞病毒再激活,7例(41.2%)发生EB病毒激活,未发生巨细胞病毒病。结论在allo-HSCT过程中出现CNI不耐受时,短期单药应用巴利昔单抗可作为急性GVHD的替代预防方案。

钙调蛋白抑制剂对狼疮性肾炎的疗效

系统性红斑狼疮是一种病因尚不明了的自身免疫性疾病，其主要特征是明显的炎症反应和多脏器损害，肾脏是主要受累器官，狼疮性肾炎（LN）发生率在60％以上，致残率和致死率很高。LN的传统治疗药物主要包括三类，即糖皮质激素、烷化剂和影响嘌呤代谢的药物。公认的LN治疗方案包括诱导缓解和维持治疗两个阶段。与40余年前的单用大剂量糖皮质激素方案相比，目前国际上广泛采用的糖皮质激素联合环磷酰胺的标准治疗方案，在LN诱导缓解和预防复发上都取得了显著的疗效。

CYP3A5基因多态性与肾移植后钙调神经蛋白抑制剂慢性肾毒性的相关性

背景:钙调神经蛋白抑制剂是实体器官移植后抗排斥治疗中最重要的一线药物之一,主要通过包括CYP3A5在内的CYP3A亚家族进行代谢。但关于CYP3A5基因多态性与钙调神经蛋白抑制剂慢性肾毒性的相关研究国内外鲜有报道。目的:观察CYP3A5基因多态性与中国人群中钙调磷酸酶抑制剂慢性肾毒性发生的关系。方法:分别收集200例肾移植后出现慢性肾毒性的中国人种患者设为肾毒组;200例肾移植至少12个月后没有出现慢性肾毒性的中国人种患者设为对照组,取两组血样和临床数据。采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性技术分别检测两组的CYP3A5突变位点基因型。通过统计学分析CYP3A5的基因多态性与钙调神经蛋白抑制剂慢性肾毒性之间的关系。结果与结论:慢性肾毒组中CYP3A5基因型*1/*1+*1/*3(显示CYP3A5活性)和*3/*3(不显示CYP3A5活性)分别占39.5%(79/200)和60.5%(121/200);对照组中CYP3A5基因型*1/*1+*1/*3(显示CYP3A5活性)和*3/*3(不显示CYP3A5活性)分别占28.5%(57/200)和71.5%(143/200)。两组间差异有显著性意义(χ2=9.000,P<0.05,OR=1.638,95%CI=1.078-2.488)。通过Logistic回归分析CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3是显著的引起CNI慢性肾毒性的危险因素(P<0.05,OR=1.638,95%CI=1.078～2.488)。提示,CYP3A5的基因多态性可能增加肾移植患者慢性肾毒性的遗传易感性;参与钙调神经蛋白抑制剂慢性肾毒性疾病的发生。

西罗莫司转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂治疗肾移植术后糖尿病

目的评价西罗莫司(SRL)转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂(CNI)治疗肾移植术后糖尿病的安全性及疗效。方法回顾性分析我院近10年321例肾移植术后患者,其中有34例(10.59%)诊断为肾移植术后糖尿病,按治疗方案分为3组:A组(14例)为标准化的CNI减量方案,B组(12例)为SRL转换CNI药物方案,C组(10例)为口服降糖药物,所有患者均辅助饮食及运动疗法。当餐后血糖超过14.0 mmol/L时,餐前均辅助皮下注射短效胰岛素治疗并维持治疗,并规律随访5年。结果所有入组患者诊断肾移植术后糖尿病时血糖平均13.02±1.74 mol/L,3组间无显著性差异(P>0.05)。经辅助治疗6月后,A、B、C组患者血糖分别平均下降至8.05±2.45、7.45±2.44和9.30±3.89 mmol/L。经调整胰岛素剂量12月后A组和B组患者血糖均降至正常,但日均胰岛素用量,A组患者明显多于B组(P<0.05)。SRL组转换时的肌酐165.1±61.8 mmol/L,转换5年后肌酐150.0±53.0 mmol/L(P<0.05);CNI减量组治疗前肌酐152.0±43.0 mmol/L,5年后肌酐是145.9±53.0 mmol/L;C组患者肾功能没有在治疗中获益,治疗后肌酐上升。A组患者5年生存率人/肾分别是100%和75%,与B组患者人/肾生存率83.4%和68%,两组无显著性差异(P>0.05),C组患者5年生存率分别是71.8%和52.4%,明显低于A组和B组。结论肾移植术后行SRL转换CNI药物有利于改善肾移植术后糖尿病且不增加排斥风险。

钙调神经蛋白抑制剂引起的肾毒性:肾移植术后的早期预防和治疗

目的:就近年来国内外预防和治疗钙调神经蛋白抑制剂肾毒性的方法进行综述。方法:应用PubMed检索及CNKI中国期刊全文数据库检索系统,以"环孢素A,他克莫司,钙调神经蛋白抑制剂肾毒性"和"Ciclosporine A,Tacrolimus,CNIS drug-induced chronic nephrotoxicity"为关键词检索相关文献。时间范围为1980-01/2010-01。选择文章主要内容与钙调神经蛋白抑制剂肾毒性直接相关、针对性强、代表性好、相关领域权威杂志的文章共44篇进行综述。结果:环孢素A与他克莫司做为常用的免疫抑制剂,明显改善了器官移植者的生活质量和生存率,如果要取得移植肾的长期存活,必须考虑到导致移植物丧失功能的病因学问题。目前,已经证明慢性移植物肾病和钙调神经蛋白抑制剂的肾毒性是导致移植肾丧失功能的主要原因,而同时钙调神经蛋白抑制剂肾毒性在慢性移植物肾病的自然病程中又起到了重要的作用。结论:目前没有有效预防和治疗钙调神经蛋白抑制剂肾毒性的手段。移植术后早期减少钙调神经蛋白抑制剂用量或撤除,或许是预防钙调神经蛋白抑制剂肾毒性更好的选择。

肾移植术后糖尿病患者应用环孢素转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂(CNI)治疗的有效性和安全性分析

目的:对肾移植术后糖尿病患者应用环孢素转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂(CNI)治疗的有效性和安全性进行分析。方法:选择了2016年8月至2018年9月在我院进行了肾移植术后糖尿病治疗的64例患者为对象,采取随机分组法将患者分成了对照组(n=32)和观察组(n=32)。对照组采取常规降糖药物进行治疗,观察组则使用环孢素转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂(CNI)进行治疗,之后对比两组患者治疗前后血糖情况、5年后的人生存率以及肾生存率。结果:在进行治疗前,两组患者空腹血糖之间的对比没有统计学意义(P>0.05);在治疗之后,对照组患者6个月以及12个月的空腹血糖显著高于观察组,P<0.05差异存在统计学意义。对照组中患者在5年之后的人生存率以及肾生存率显著低于观察组,P<0.05差异存在统计学意义。结论:在进行肾移植术后糖尿病患者的治疗时,采取环孢素转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂进行治疗具有较高的治疗效果,安全性也较高,值得在临床推广。

肾移植术后糖尿病采用西罗莫司转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂治疗的临床效果分析

目的探讨肾移植术后糖尿病采用西罗莫司转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂治疗的临床效果。方法对40例肾移植术后糖尿病患者临床资料进行回顾性分析,将其均分为治疗组(西罗莫司转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂)和对照组(降糖药物)(n=20),通过不同治疗方法,对2组患者临床治疗效果进行对比分析。结果 2组患者治疗前空腹血糖水平差异无统计学意义;治疗后,2组患者空腹血糖均显著低于治疗前(P<0.05),且治疗组患者治疗后空腹血糖显著低于对照组患者(P<0.05);治疗组患者治疗5年后人生存率为85.00%、肾生存率为75.00%,与对照组患者的60.00%和50.00%相比,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论肾移植术后糖尿病临床上采用西罗莫司转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂治疗临床效果较为理想。

亲属活体供肾移植后低剂量钙调蛋白酶抑制剂的应用(英文)

背景:亲属活体肾移植供、受者移植前准备充分,供肾热、冷缺血时间较短,HLA配型的组织相容性好,移植后排斥反应发生率低,为亲属活体供肾肾移植后采用低剂量免疫抑制剂方案提供了可能性。目的:探讨亲属活体供肾移植后低剂量钙调蛋白酶抑制剂的安全性和有效性。方法:选取2006-01/2008-06在南京医科大学第一附属医院肾移植中心行亲属活体供肾移植的受者38例,移植后常规使用环孢素A/他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松的三联免疫抑制方案。将38例患者随机分为两组:CNI常规剂量组(n=18),移植后初始药物剂量为环孢素A6mg/(kg·d)或他克莫司0.12mg/(k·d);CNI低剂量组(n=20),术后初始药物剂量为环孢素A4mg/(kg·d)或他克莫司0.08mg/(kg·d);两组吗替麦考酚酯和泼尼松使用剂量相同。移植后密切随访,比较两组患者移植后不同时期的肾功能以及急性排斥反应、肺部感染、肝功能损害、肾毒性等并发症的发生情况。结果与结论:随访12个月,CNI常规剂量组重度肺部感染死亡1例,CNI低剂量组无死亡病例。两组移植肾功能及急性排斥反应发生率比较差异均无显著性意义(P>0.05);CNI低剂量组肝功能损害、钙调蛋白酶抑制剂肾毒性发生率显著低于CNI常规剂量组(P<0.05)。此外,采用低剂量钙调蛋白酶抑制剂免疫抑制方案明显减轻了亲属肾移植患者的经济负担。说明亲属活体供肾移植后采用低剂量钙调蛋白酶抑制剂的免疫抑制剂方案安全、有效。

钙调蛋白激酶Ⅱ抑制剂KN62对肝星状细胞增殖、凋亡的影响及机制

目的研究钙调蛋白激酶Ⅱ(calmodulin kinaseⅡ,CaMKⅡ)抑制剂KN62对转化生长因子-β1(transforming growth factor⁃β1,TGF⁃β1)刺激的LX2肝星形细胞(LX2 hepatic stellate cells,LX2⁃HSCs)增殖、凋亡的影响及可能的机制。方法取1、5、10、20μmol/L KN62作用于LX2,各培养1、3、6、12、24 h,CCK⁃8法检测细胞增殖并依据其结果分为5个实验组:空白对照组,5 ng/mL TGF⁃β1组,低、中、高浓度KN62(1、5、10μmol/L)+TGF⁃β1组。TUNEL法检测细胞凋亡,Western Blot检测CaMK II、Bcl⁃2、Bax及caspase⁃12蛋白表达。结果KN62作用6 h后不同时间点,各浓度组OD值比较差异均有统计学意义(P<0.05),但20μmol/L与10μmol/L比较差异均无统计学意义(P>0.05);低、中、高浓度KN62+TGF⁃β1组细胞增殖率分别为82.3%、67.4%、50.1%,凋亡率分别为(30.8±6.1)%、(54.5±4.5)%、(75.7±5.6)%,差异均有统计学意义(F=80.070,P<0.001;F=73.199,P<0.001);各浓度KN62组均能降低CaMKII(F=84.355,P<0.001)及Bcl⁃2蛋白表达(F=110.896,P<0.001),增加Bax蛋白表达(F=156.086,P<0.001),致Bcl⁃2/Bax比值降低;随KN62浓度增加,procaspase⁃12和cleaved caspase⁃12蛋白表达均升高(P<0.001)。结论CaMKⅡ抑制剂KN62能够抑制LX2增殖并诱导其凋亡,可能与caspase⁃12依赖性内质网应激凋亡途径有关。

异基因造血干细胞移植后钙调蛋白磷酸酶抑制剂相关癫痫的护理

目的:从异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)后钙调蛋白磷酸酶抑制剂(CNI)诱发癫痫的因素入手,早期观察,及时通知医师处理,从而避免癫痫的发生。方法:对我院2008年1月～2011年6月发生癫痫的15例患者资料进行分析总结。结果:绝大多数患者癫痫发生前有头晕、头疼、亢奋、不自觉咀嚼动作、血压升高等临床表现。结论:重视患者主诉及儿童行为改变,严密观察患者血压变化,尤其重视凌晨血压变化,发现异常,及时对症处理,避免癫痫发生。

两面针碱对钙调蛋白依赖环核苷酸磷酸二酯酶的抑制作用

以钙调蛋白依赖环核苷酸磷酸二酯酶（ＣａＭ－ＰＤＥ）为分子模型，应用正文试验证实两面针碱（Ｎｉ－ｔｉｄｉｎｅ，Ｎｉｔ）是一种新的ＣａＭ拮抗剂。实验结果表明：①：Ｎｉｔ抑制ＣａＭ－ＰＤＥ活性ＩＣ５０为８６μｍｏｌ／Ｌ。②７５μｍｏｌ／ＬＮｉｔ对０～８０ｎｇ／ｍｌＣａＭ存在下，ＣａＭ－ＰＤＥＶｍａｘ基本不变，半激活浓度（ＡＣ５０）增大，抑制常数（Ｋｉ）为６６μｍｏｌ／Ｌ。提示Ｎｉｔ以竞争方式拮抗ＣａＭ对其靶酶（ＰＤＥ）的活化。③７５μｍｏｌ／ＬＮｉｔ对ＣａＭ－ＰＤＥ抑制动力学研究：改变底物（ｃＡＭＦ）浓度，ＣａＭ－ＰＤＥ的Ｖｍａｘ减少，米氏常数（Ｋｍ）值增大，Ｋｉ为６４μｍｏｌ／Ｌ，α＞１。提示Ｎｉｔ对ＣａＭ－ＰＤＥ的抑制作用是非竞争一竞争性混合型抑制。由此推测Ｎｉｔ可能通过与ＣａＭ竞争酶分子上的ＣａＭ结合位点从而抑制ＣａＭ－ＰＤＥ的激活活性。

钙调神经蛋白抑制剂联合利妥昔单抗对激素耐药型肾病综合征的疗效

目的探究钙调神经蛋白抑制剂(CNI)联合利妥昔单抗治疗激素耐药型肾病综合征的临床疗效。方法选择2019年8月至2022年1月确诊为激素耐药型肾病综合征的患儿40例,随机分为研究组(n=21)与对照组(n=19),对照组接受CNI联合糖皮质激素治疗,研究组在对照组的基础上予利妥昔单抗治疗。比较2组治疗结束6个月的治疗缓解率、生化指标、炎症指标和不良事件发生率。结果治疗6个月研究组治疗缓解率为90.48%,高于对照组的63.16%,差异有统计学意义(P<0.05);治疗6个月2组血清总蛋白、白蛋白水平均高于治疗前(P<0.05),且研究组高于对照组(P<0.05);治疗6个月2组胆固醇、尿素氮及血肌酐水平低于治疗前,且研究组低于对照组(P<0.05);治疗6个月2组超敏C反应蛋白和肿瘤坏死因子-α水平均低于治疗前,且研究组低于对照组(P<0.05);2组不良事件总发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论CNI联合利妥昔单抗治疗激素耐药型肾病综合征,在改善肝肾功能、缓解炎症状态方面效果优于单用CNI,并且不增加不良事件发生率,具有较好的临床推广应用价值。

钙调蛋白在肿瘤中的研究进展

钙调蛋白 (calmodulin, CaM) 在所有真核细胞中广泛表达,是主要的Ca2+结合蛋白,参与细胞运动、细胞增殖、炎症、新陈代谢、细胞凋亡、平滑肌收缩、细胞内运动、短期和长期记忆以及免疫反应等生理过程。新近研究发现:CaM参与肿瘤发生、发展和治疗抵抗。本文综述了CaM在肿瘤的增殖、侵袭和转移、血管生成、干细胞维持等过程中的作用及分子机制,介绍靶向调控CaM活性在阻遏肿瘤进展和治疗抵抗方面的研究进展,并展望以CaM为靶标的肿瘤发病机制及干预策略研究新方向。