钙阻断剂伊拉地平在帕金森病大鼠模型中的神经保护作用

目的利用6-羟基多巴胺(6-OHDA)损毁的大鼠帕金森病(PD)模型,研究钙阻断剂伊拉地平对神经元的保护作用。方法大鼠给予伊拉地平1周后,纹状体内注射6-OHDA造模,然后继续给药2周。用圆柱体试验和旋转试验评价损毁程度,用酪氨酸羟化酶(TH)免疫组化染色计数多巴胺神经元数量。结果行为学测试表明,伊拉地平预给药大鼠运动功能障碍有所改善。免疫组化染色显示,用药组黑质多巴胺能神经元较模型组显著增多,提示伊拉地平预给药具有神经保护作用。另1组动物在损毁后给药则没有明显改善。结论伊拉地平有希望成为具有神经保护作用的新型抗PD药物。

钙阻断剂和钙调素抑制剂对平阳霉素体外抗癌活性的影响

本文探讨了体外培养小鼠肉瘤细胞经平阳霉素和钙阻断剂:VP和Tmb8;钙调素抑制剂:W13和TFP单独或同时处理后细胞增殖和存活率的变化,发现在IC10以内;VP和W13能够分别降低平阳霉素IC10值7、4倍和10倍;而Tmb8和TFP对平阳霉素IC10无显著影响;无毒剂量的VP和W13能显著增强平阳霉素的细胞毒性。

钙通道阻断剂对豚鼠精子顶体反应的影响

电压依赖性Ｃａ２＋通道阻断剂ｖｅｒａｐａｍｉｌ、ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ、ｄｉｌｔｉａｚｅｍ和Ｄ６００等，对非同步培养系统中的获能早期豚鼠精子和同步培养系统已获能豚鼠精子的顶体反应，均呈显著的促进作用，但对同步培养系统未获能豚鼠精子的顶体反应无显著影响。在碱性条件下，Ｋ＋浓度在１０～６０ｍｍｏｌ／Ｌ范围内对精子顶体反应无显著影响。

二氢吡啶类钙通道拮抗剂抗心肌肥厚作用依赖于其对N-型钙通道的阻断能力

目的比较三种兼有不同N-型钙通道阻滞力的二氢吡啶类钙通道阻断剂(CCB)的抗心肌肥厚作用并分析其可能机制。方法在C57BL/6小鼠上缩窄主动脉弓(TAC)制作心肌肥厚模型,7d后检测血浆儿茶酚胺水平以明确交感神经系统是否被激活。分别用长效CCB氨氯地平、贝尼地平和短效CCB硝苯啶治疗TAC小鼠7d后评价心肌肥厚程度。培养新生大鼠心肌细胞,检测上述三种CCB对苯肾上腺素(Phe)刺激的蛋白合成有无抑制作用。结果TAC7d后,小鼠血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺浓度均显著上升。三种CCB的抗心肌肥厚作用的强弱与其对N-型钙通道的阻滞能力相一致,氨氯地平最明显。即使在持续缓释给药的情况下,硝苯啶对心肌肥厚无抑制作用。在培养的心肌细胞种,对Phe刺激的蛋白合成,三种CCB的抑制作用与在体实验结果一致。结论二氢吡啶类CCB抗心肌肥厚的作用依赖于其对N-型钙通道阻滞力,其机制可能与抑制交感神经有关。

钙通道阻断剂硝苯地平对血迷路屏障的通透性研究

目的:探讨钙通道阻断剂硝苯地平的血迷路屏障通透性,建立高效液相色谱仪测定豚鼠外淋巴液硝苯地平浓度的方法.方法:豚鼠腹腔注射硝苯地平1周采集外淋巴液,应用反相高效液相色谱法(reversed phase high-performance liquid chromatography, RT-HPLC)测定外淋巴液硝苯地平的浓度.结果:本法的灵敏度为5ng/ml.在浓度为50ng/ml时的平均回收率为98%.测定的相对偏差为8.56%.外淋巴液硝苯地平的浓度为50.2～124.2ng/ml.结论:硝苯地平可以通过血迷路屏障,浓度随给药时间变化.本实验方法简便、快捷、准确可靠,可有效用于豚鼠外淋巴液硝苯地平的药理学研究.

钙超载的危害和新型钙阻断剂的研发

目的介绍细胞钙超载的危害及新型钙阻断剂的研发和应用。方法对近期文献进行综述。结果细胞内钙超载对人体有害,可导致高血压,神经元损伤(包括癫痫、偏头痛、慢性神经性头痛、阿尔茨海默病),胰腺炎,细胞凋亡,缺血再灌注损伤等,已分别研发出新型的钙阻断剂,包括同时作用于L及T型钙通道的阻断剂,作用于钙通道α2δ亚基的阻断剂,作用于胞内IP3受体的阻断剂,同时作用于钙通道及钙调蛋白的阻断剂等且取得疗效。结论在我国应加强研究钙超载的危害及新型钙阻断剂的研发会给药物分子治疗学增添新的亮点。

钙通道阻断剂治疗外伤性脑水肿的机理

通过大鼠神经细胞培养模型及脑外伤模型，观察了钙通道激动剂及钙通道阻断剂对培养神经元钙离子通道电流（ICa）的影响，检测了外伤后脑组织含水率、脑脊液中兴奋性氨基酸（EAA）含量及分离神经元ICa的变化，以及尼莫地平对其影响。结果显示，BayK8644、Glu、Asp可使培养神经元ICa增加，并存在明显的剂量依赖关系。尼莫地平对ICa有明显抑制作用。外伤后脑组织含水率、脑脊液EAA含量均较对照组明显增加（P＜0．05），用尼莫地平治疗后两者均明显下降（P＜0．05）。尼莫地平使伤侧分离神经元ICa下降明显大于健侧（P＜0．05）。结果证明，尼莫地平能减轻脑水肿、抑制脑外伤后EAA释放及直接减少神经元钙通道电流（Ca2+内流），明确了钙通道阻断剂治疗外伤性脑水肿的部分机理。

尼氟灭酸和钙通道阻断剂对γ-氨基丁酸激活电流去敏感的作用

目的:观察尼氟灭酸和钙通道阻断剂对大鼠背根神经节(DRG)神经元γ-氨基丁酸(GABA)激活电流去敏感的调制作用。方法:在新鲜分离的大鼠DRG神经元,应用全细胞膜片钳技术记录尼氟灭酸和钙通道阻断剂对GABA激活电流去敏感的作用。结果:大多数DRG神经元(212/223,95.11%)外加GABA(0.1～1 000μmol/L)引起明显的浓度依赖性的内相电流。GABA(100μmol/L)激活电流的幅值是(1.32±0.74)nA(n=84)。然而,预使用尼氟灭酸(1～100μmol/L)和尼群地平(特异性L-型钙通道阻断剂)(0.1～30μmol/L)能明显抑制GABAA受体介导的内向电流,且抑制作用均具有明显的浓度依赖性。10μmol/L的尼氟灭酸和尼群地平对GABA的抑制率分别是(31.60%±4.87%)(n=19)和(43.60%±5.10%)(n=5)。GABA激活内向电流的去敏感呈双指数特性,τ值分别为(14.68±5.11)s(n=6)和(175.8±42.67)s(n=6)(r=0.9647)。预加尼氟灭酸和氯化镍(非特异性L-型钙通道阻断剂)后,GABA激活电流幅值受抑制的同时,GABA激活电流的去敏感仍为双指数特性,τ值分别减少为(4.64±2.21)s(n=3)、(43.70±14.34)s(n=3)(r=0.9548)和(4.64±2.21)s(n=3)、(43.70±14.34)s(n=3)(r=0.9721)。结论:预加尼氟灭酸和L-型钙通道阻断剂对GABA激活电流的峰值有明显的浓度依赖性的抑制作用,可能是通过阻断钙激活的氯离子通道加速GABA激活电流的去敏感来实现。

钙离子拮抗剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂对高血压患者动脉僵硬度影响的Meta分析

目的系统评价钙离子拮抗剂(CCB)和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)对高血压患者血管功能的作用差异。方法按循证医学的要求,制定相应的纳入、排除标准及其检索策略。通过PubMed、Embase、Ovid EMBReviews、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据库检索相关的临床对照研究,检索各数据库从建库至2012年1月;纳入CCB和ARB治疗原发性高血压的随机对照试验。采用RevMan5.0软件进行统计分析。比较CCB和ARB对高血压患者脉搏波传导速度、收缩压、舒张压、脉压等指标的影响。结果共纳入6个随机对照试验,共计411例患者。Meta分析结果显示,ARB在改善动脉僵硬度方面优于CCB(均数差为183.33,95%CI为79.32～287.33),差异有统计学意义。但是在降低收缩压(均数差为-2.66,95%CI为-3.35～-1.96)和舒张压(均数差为-5.43,95%CI为-8.8～-2.07)方面较CCB弱。结论 ARB在改善高血压患者动脉僵硬度方面优于CCB,该作用与其降压作用无关。但仍需要大样本多中心的随机对照临床试验来进一步证实。

钙通道阻断剂与阿斯匹林对肺高压时肺小动脉壁增生的影响

本实验将新西兰大白兔的左肺动脉与降主动脉进行吻合 ,环束吻合口近端的左肺动脉 ,建立单侧动力性肺动脉高压模型。术后用药组兔给饮用大剂量心痛定与小剂量阿斯匹林 ,并定期测定血中内皮素、血栓素A2 /PGI2的浓度变化。观察 2～ 3个月后测肺动脉压及行肺组织病检 ,发现在形成左→右分流的肺高压兔中 ,用药组兔虽也行成了肺高压 ,但肺小动脉壁增生程度明显较肺高压对照组轻 ,用药组血浆中内皮素的峰值及血栓素A2 /PGI2比值也较肺高压对照组低。提示钙阻滞剂 +阿斯匹林对肺高压时肺小动脉壁的增生有一定的抑制作用 ,此种作用可能与药物抑制内皮素及血栓素A2的生成及促进PGI2的形成有一定关系。

钙激活Cl^-通道阻断剂对哮喘气道黏液高分泌的抑制研究

目的观察小鼠钙激活Cl-通道阻断剂尼氟灭酸(Niflumic acid,NFA)对哮喘小鼠气道黏液高分泌的抑制作用。方法将BABL/c小鼠随机分为哮喘组、吸入NFA预防组和正常对照组。AB-PAS特染法检测各组小鼠小支气管杯状细胞的数量及黏液分泌状况。RT-PCR法检测各组肺组织中黏蛋白MUC5AC mRNA和mClCA3 mRNA水平。结果正常对照组小支气管只有少量散在分布的杯状细胞,管腔干净;而哮喘组出现大量簇状分布的杯状细胞,胞质内富含着色颗粒,管腔具有着色黏液;NFA预防组的杯状细胞数量与正常对照组相近。哮喘组的MUC5AC及mClCA3 mRNA水平均显著高于正常对照组;NFA预防组的MUC5AC mRNA水平与正常对照组接近,而mClCA3 mRNA水平稍高于正常对照组。结论NFA能有效抑制哮喘小鼠气道杯状细胞数量的增加及黏蛋白的合成,这一效果是通过阻断mCLCA3活性和降低其表达水平来实现的。

钙通道阻断剂对家兔起搏细胞自发活动的作用

目的 :为进一步阐明Ca2 + 通道在心脏起搏中所起的作用 ,及左心室流出道 (主动脉前庭 )自律细胞的特性。方法 :利用常规的玻璃微电极细胞内记录技术 ,观察了 2 6例家兔窦房结和左心室流出道自律细胞动作电位的特征。以分析钙通道阻断剂 -维拉帕米 (VER)和氯化镍 (NiCl2 )对窦房结和流出道自律细胞的影响。结果 :(1)用 1μmol/LVER灌流后窦房结及主动脉前庭自律细胞的APA、Vmax、MDP绝对值、VDD、RPF均明显下降 ,APD90 延长 (P <0 .0 5 )。 (2 )用 180 μmol/LNiCl2 灌流后两自律细胞自发慢反应电位的VDD、APA、Vmax、RPF均明显下降 (P <0 .0 1) ,而且窦房结细胞APD90 也显著延长 ;二者的MDP、APD50 均无明显改变 (P >0 .0 5 )。结论 :钙通道阻断剂对窦房结起搏细胞和主动脉前庭自律细胞动作电位 0相和 4相去极离子流有明显抑制作用。

非肽类N型电压依赖性钙通道阻断剂的评价及ZC88的药理学研究

阿片类镇痛药的耐受性和依赖性严重限制了这类药物的临床应用，因此开发非成瘾性的强效镇痛药成为发展趋势；其中非肽类N型电压依赖性钙通道阻断剂是国外研究热点之一。本研究以4-氨基哌啶为母核，通过模拟ω-芋螺毒素MVIIA（Ziconotide．SNX-111）的空间结构，设计合成了113个新结构的非肽类N型钙通道阻断剂候选化合物。在小鼠醋酸扭体模型中，28个化合物的口服镇痛活性超过50％（40ms／kg）；电生理研究显示，8个化合物对N型钙通道钙电流的抑制率超过80％（50μM）；^3H—diprenorphine放射配体-受体竞争结合实验显示，大多数化合物不与阿片受体结合。相关分析发现，化合物的镇痛强度与其对N型钙通道的阻断能力有一定相关性。对较高镇痛活性和N型钙通道阻断能力的部分候选化合物进行早期药代动力学性质预测；选择药代动力学性质优良的4个化合物在大鼠糖尿病性神经痛模型中进一步评价，发现均对机械刺激痛觉超敏均产生明显的镇痛作用（100mg／kg，po）。对ZC88进一步研究发现，ZC88可逆性地作用于N型钙通道的静息态和失活态，其IC50为0．45±0．10μM，而对L型和P／Q型钙通道、NMDA受体、电压依赖性钠通道、瞬时外向钾电流、延迟整流钾电流均没有影响（100μM）；ZC88不仅对急性疼痛和慢性神经痛有明显镇痛作用，而且能够剂量依赖性地增强吗啡镇痛、对抗吗啡耐受和依赖；ZC88的急性毒性较低，LD50为1．40g／kg。

钙通道阻断剂在急性肾衰时抗氧自由基损伤的实验研究

通过测定SD大鼠缺血性急性肾衰时肾组织XOD活力和LPO含量的变化。发现由钙依赖蛋白酶激化的XOD活力明显增高,LPO含量亦明显增高。而给予钙通道阻断剂Verapamil组大鼠肾组织内XOD和LPO均降低,肾组织超微结构损害明显减轻,并能改善肾功能,提高存活率。表明Verapamil在急性肾衰时通过抑制XOD活力,减少氧自由基的生成而达到保护肾脏的作用。

钙通道阻断剂硝苯吡啶抑制马桑内酯癫痫大鼠脑内c—fos基因表达增强

c—fos基因为原癌基因中的即早基因之一。近年的研究证明,在电和各种化学刺激造成的癫痫样活动中,c—fos基因能快速而短暂地表达,其表达产物Fos蛋白则作为细胞核其它相应基因转录的调制物引起其他相应基因表达的改变,进而引起细胞功能的长时程变化。还有实验提示癫痫所致c—fos基因表达的增加,与神经细胞内Ca2+浓度增高有关。胞浆内高浓度Ca2+与钙调蛋白结合形成的复合物,对转录因子磷酸化修饰而启动c—fosmRNA的转录。

钙离子阻断剂保护慢性肾脏病机制的研究进展

钙离子阻断剂（calcium channel blocker,CCB）由于其降压效果肯定,对脂质代谢等影响小,在临床上一直被广泛应用。近年研究发现,CCB对慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）有一定的益处,可通过多种途径来延缓CKD的进展。肾脏内钙离子通道主要分布于肾血管和肾小管。

钙激活CI^-通道阻断剂尼氟灭酸对哮喘小鼠气道高反应性的抑制作用

【目的】观察钙激活CI-通道(CICa)阻断剂尼氟灭酸(NFA)对支气管哮喘气道高反应性的抑制作用。【方法】将小鼠分为哮喘组(A组),吸入NFA预防组(B组)和正常对照组(C组),每组15只。用多道生理记录仪记录气道压力峰值-时间指数(APTl)的差异,并比较各组小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中内皮素1(ET-1)和一氧化氮(NO)的含量。观察在梯度浓度乙酰甲胆碱(mACh)的激发下,50μmol/L NFA预处理对气管环收缩张力的影响。【结果】A组APTl与B组比较,差异有显著性(P<0.01);BALF中ET-1和NOA组与B组比较差异有显著性(P<0.01);离体气管环收缩张力实验显示,A1组与C1组、A1组与A2组比较差异有显著性(P<0.01)。表明NFA能显著降低A1组的张力。【结论】NFA对哮喘气道高反应性有显著抑制作用。通过阻断气道上皮特异性ClCa,导致上皮细胞产生ET-1和NO减少,是NFA发挥抑制效应的机制之一。

钙通道阻断剂与糖尿病患者心血管意外

糖尿病患者是否易受高剂量钙拮抗剂副作用的影响 ,是否易引发心血管意外 ,学者们从不同的角度讨论了钙通道阻断剂对细胞膜成分及其引发心血管危险的作用 ,提出了不同的见解。

L-型钙通道阻断剂对曲马多镇痛作用的影响

目的 研究L 型钙通道阻断剂对曲马多镇痛作用的影响。方法 选用小鼠热板实验和醋酸扭体实验作为评价方法。腹腔注射曲马多观察该药在不同模型中的镇痛作用。维拉帕米 ,尼莫地平或硝苯地平分别与阈下剂量曲马多合用 ,观察这 3种L 型钙通道阻断剂对曲马多镇痛作用的影响。结果 热板实验中 ,曲马多 (10 ,2 0 ,4 0mg·kg-1)剂量依赖性地延长小鼠舔后足或跳跃的潜伏期 ;维拉帕米可增强曲马多的镇痛作用。醋酸扭体实验中 ,曲马多 (2 ,5 ,10mg·kg-1)显著减少小鼠扭体反应的次数 ;维拉帕米、尼莫地平和硝苯地平均可剂量依赖性地增强曲马多的镇痛作用。结论 L 型钙通道阻断剂维拉帕米、尼莫地平和硝苯地平对曲马多的镇痛作用有一定的增强作用。L