盘点钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂临床研究新进展

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是近几年发展起来的新型口服降糖药物,其降糖机制不依赖胰岛素。目前研究发现,SGLT2抑制剂不仅降糖疗效确切,还可减轻体重,降低血压,且无低血糖风险,对心血管疾病、糖尿病肾病及非酒精性脂肪性肝病均有保护作用。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对心力衰竭时心肌代谢的影响

心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段,其发生发展涉及复杂的病理生理过程,其中心肌代谢异常是不可忽视的因素之一。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂作为一种新型口服降糖药,在降低心血管疾病的死亡率和心力衰竭患者的再住院率,调节心脏代谢方面发挥了显著作用。本综述阐述正常及衰竭心脏的代谢变化,并对SGLT2抑制剂对心力衰竭中心肌代谢方面的影响进行总结,旨在指导临床用药。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对代谢综合征的影响

代谢综合征主要病理生理基础是胰岛素抵抗,是多个代谢危险因素的合成,包括腹型肥胖、高血压、高血糖、血脂异常以及高尿酸血症,其他合并症包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等。代谢综合征患病率在全球范围内呈上升趋势,已成为一个严重的全球性问题,在美国人群中患病率高达33%,在中国人群中达17.8%~25.0%。代谢综合征的重要性在于它增加糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝炎等疾病风险。因此,代谢综合征的预防和治疗十分重要。目前仍没有一种特异性药物用来治疗代谢综合征,除生活方式改变和减肥外,仍需联合降糖、降压以及调脂的药物治疗。

腹膜糖转运及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在腹膜透析领域的研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白(sodium-glucose co-transporter,SGLT)2抑制剂是目前临床广泛使用的新药物,已知SGLT2抑制剂可以通过阻断SGLT2减少近端肾小管细胞对葡萄糖的重吸收来降低2型糖尿病患者的血糖。同时,该药物可为糖尿病及非糖尿病患者带来显著的肾脏及心血管获益。腹膜透析患者的人腹膜间皮细胞可表达SGLT。关于SGLT2抑制剂在腹膜透析领域的研究已有体外或动物实验报道,提示接受PD治疗的患者应用SGLT2抑制剂,可减少腹膜葡萄糖吸收,可能延迟腹膜纤维化的进展。同时,腹膜寿命的延长及转运功能的维持有利于保证透析充分性,改善患者预后。但是SGLT2抑制剂在腹膜透析领域的应用尚未引起广泛关注。本文将就腹膜糖代谢及SGLT2抑制剂在腹膜透析领域的研究进展做一综述。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在心血管疾病相关机制中作用研究的进展

2型糖尿病是与心血管疾病(CVD)风险相关的慢性代谢性疾病,CVD是该类患者主要的死亡原因。多项试验表明,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)可显著减少CVD的发生,但该获益并不完全得益于降糖效果。本文就SGLT2i在CVD相关机制中作用研究的进展作一综述。

噻嗪类-敏感的钠-氯协同转运蛋白基因多态性与原发性高血压的关系

目的探讨噻嗪类-敏感的钠-氯协同转运蛋白（thiazide-sensitive Na＋-Cl-cotransporter,TSC）基因1784C/T和2736G/A多态性与中国汉族人群原发性高血压（essential hypertension,EH）发病风险的关系。方法采用以社区为基础的病例-对照研究,选择190例EH患者和94名血压正常的对照者作为研究对象。用基因芯片方法检测TSC基因1784C/T和2736AG/位点的基因型,比较EH组和对照组基因型和等位基因分布频率的差异。结果在EH组和对照组1784C/T和2736G/A多态位点的基因型（1784C/TCC、CT、TT：87、88、15vs36、52、6;2736G/AGG、AG、AA：167、22、1vs83、10、1）和等位基因频率（1784C/TC、T：68.9%、31.1%vs66.0%、34.0%;2736G/AG、A：93.7%、6.3%vs93.6%、6.4%）差异均无统计学意义（P〉0.05）;单倍型分析显示1784C/T和2736G/A多态性构成的各单倍型分布频率差异无统计学意义（P〉0.05）,单倍型Logistic回归模型发现携带不同单倍型的人群EH发病风险亦无统计学意义（P〉0.05）。结论TSC基因1784C/T和2736G/A多态性可能与我国汉族人群EH发病风险不相关,其结果需在今后的研究中进一步证实。

葡萄糖转运蛋白1在胃癌的表达及临床病理意义

葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter protein1,Glut-1）是葡萄糖转运蛋白（glucose transporterprotein,Glut）家族最基本的成员,主要负责细胞的基础代谢,其表达是细胞糖代谢的主要限速步骤,肿瘤细胞中,葡萄糖摄取和糖酵解利用增加,Glut-1的表达变化可能与肿瘤的演进及预后有关。

肺泡微石症患者磷酸钠协同转运蛋白基因的检测及其变异

目的 检测3例肺泡微石症患者的磷酸钠协同转运蛋白基因（SLC34A2）基因变异情况，探讨该基因对人肺泡上皮细胞A549系（简称A549细胞）中钙、磷转运的影响。方法采用分段PCR和基因测序的方法对3例肺泡微石症患者的SLC34A2基因进行检测，用Trizol法从新鲜肺组织中获得RNA，逆转录．PCR调取目的基因，构建该基因真核表达载体，质脂体方法转染A549细胞，逆转录-PCR检测SLC34A2mRNA的表达，检测细胞上清液中钙、磷含量。细胞实验分为转染组（5×10^5／孔，4孔）、对照组（5×10^5／孔，1孔）和空白组（5×10^5／孔，1孔），实验重复6次。计量资料采用单因素方差分析，多组间两两比较采用SNK-q检验。结果3例肺泡微石症患者中未发现变异的外显子。获得完整的SLC34A2eDNA，成功构建pcDNA3．1（±）-SLC34A2真核表达载体，并转染A549细胞。转染组SLC34A2mRNA的吸光度值（2．48±0．45）明显高于对照组（0．55±0．07）和空白组（0．60±0．06），差异均有统计学意义（q值分别为16．25和15．78，均P〈0．01）；转染组细胞上清液中钙、磷含量[（0．110±0．016）mmol／L和（3．8±0．4）mmol／L]明显低于对照组[（0．254±0．047）mmol／L和（7．3±0．8）mmol／L]和空白组[（0．262±0．041）mmol／L和（7．1±0．4）mmol／L]，差异均有统计学意义（q值为8．657～13．892，均P〈0．01）。结论随着SLC34A2基因的表达量增加，细胞外液钙、磷含量随之下降。SLC34A2的变异可能未发生在基因组水平。

治疗糖尿病新药：钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂dapagliflozin

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)是一种跨膜蛋白,主要分布在肾脏近曲小管,将葡萄糖从肾小管液转运入肾小管细胞内,约占肾脏重吸收葡萄糖的90%。SGLT-2抑制剂是治疗糖尿病的新药,可降低SGLT-2活性,减少肾脏对葡萄糖的重吸收量,增加尿糖排出,从而降低血糖。已有的临床试验表明SGLT-2抑制剂dapagliflozin治疗糖尿病有效且安全,患者耐受性良好。SGLT-2抑制剂很可能是未来糖尿病治疗的一个新的突破口。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂降压作用的研究进展

糖尿病是慢性代谢性疾病,糖、脂代谢紊乱可引起多系统损害。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是新型的降糖药物,能够通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收降低血糖,有研究表明SGLT2抑制剂类药物对血压也有降低作用,目前对其降压机制尚未阐明,本文综述SGLT2抑制剂类药物的降压作用的研究进展。

钠-葡萄糖协同转运蛋白1、2在腹膜透析患者腹膜中的表达

目的观察不同透析龄的腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)患者腹膜组织中腹膜间皮细胞(human peritoneal mesothelial cells,HPMCs)及血管内皮细胞表达钠-葡萄糖协同转运蛋白(Na+-dependent glucose transporter,SGLT)的差异,以及研究高糖处理对原代HPMCs内SGLT1、SGLT2蛋白表达的影响。方法根据透析龄将PD患者分为4组:0年组、>0~2年组、>2~4年组和>4年组。采用HE及Masson染色观察PD患者腹膜组织形态学变化,免疫组化检测腹膜HPMCs及血管内皮细胞SGLT1、SGLT2的表达。从腹透液中提取并培养原代HPMCs,高糖、高渗培养液处理HPMCs 0 h、12 h、24 h、48 h、72 h及96 h,采用Western印迹法检测HPMCs的SGLT1、SGLT2蛋白含量,采用CCK-8试剂盒检测细胞活力。结果HE及Masson染色显示,0年组PD患者壁层腹膜光滑连续,可见一层扁平HPMCs;>0~2年组PD患者HPMCs较0年组减少;>2~4年组PD患者HPMCs体积增大,数量减少;>4年组PD患者腹膜明显增厚、纤维化明显,HPMCs几乎不可见。免疫组化显示,随着透析龄增加,HPMCs内SGLT1、SGLT2蛋白表达逐渐下降(P<0.05);腹膜上血管壁增厚,但不同透析龄患者腹膜血管内皮细胞SGLT1、SGLT2表达差异无统计学意义(P>0.05)。用60 mmol/L葡萄糖处理原代HPMCs,可以先上调(0 h、12 h、24 h),后下调(24 h、48 h、72 h、96 h)SGLT1的表达(P=0.029);高糖处理对原代HPMCs中SGLT2的表达无明显影响。结论高糖和透析龄的增加可导致HPMCs数量减少,活力下降,SGLT1、SGLT2表达下降,但对腹膜血管内皮细胞SGLT1、SGLT2的表达无明显影响。

腹膜透析液通过上调葡萄糖转运体促进腹膜纤维化

目的：研究葡萄糖转运体1（GLUT1）和钠-葡萄糖转运体1（SGLT1）在腹膜纤维化过程中的作用。方法：体内实验中，取36只SD雄性大鼠随机分为六纽：正常对照组、手术对照组、腹膜透析组（PD组）、腹膜透析＋根皮素组（PD＋T组）、腹膜透析＋根皮苷组（PD＋Z组）、腹膜透析＋根皮素＋根皮苷组（PD＋T＋Z组），每组6只。采用5／6肾脏切除法制作尿毒症模型，腹膜透析采用浓度为2．5％的透析液。停止透析24h后行腹膜平衡试验评估大鼠腹膜转运功能；HE染色观察壁层腹膜形态；免疫组织化学法检测网膜组织GLUT1、SCLT1、TGF—β1和结缔组织生长因子（CTGF）的表达。体外实验中，体外培养人腹膜微血管内皮细胞（HPEC）并分为五组：正常对照组、腹膜透析组（PD组）、腹膜透析＋根皮素组（PD＋T组）、腹膜透析＋根皮苷组（PD＋Z组）、腹膜透析＋根皮素＋根皮苷组（PD＋T4-Z组）。采用实时定量PCR和蛋白质印迹法检测网膜组织及微血管内皮细胞内GLUT1、SGLT1、TGF-β1、CTGFmRNA及蛋白表达。结果：与手术对照组比较，PD组大鼠的腹膜增厚，超滤量增加，GLUT1、SGLT1、TGF-β1、CTGFmRNA及蛋白均表达上升（均P〈0．05）；在使用葡萄糖拮抗剂根皮苷、根皮素后，大鼠腹膜增厚程度减轻，GLUT1、SGLT1、TGF-β1、CTGFmRNA及蛋白表达均下降（均P〈0．05）；相关性分析显示，大鼠腹膜GULT1、SGLT1表达与TGF-β1、CTGF表达均呈正相关（均P〈0．05）。2．5％腹膜透析液可以上调人腹膜微血管内皮细胞GLUT1、SGLTI、TGF—β1、CTGFmRNA及蛋白的表达（均P〈0．05）；使用葡萄糖拮抗剂后，人腹膜微血管内皮细胞GLUT1、SGLT1、TGF—β1、CTGFmRNA及蛋白表达均下降（均P〈0．05）；相关性分析显示，人腹膜微血管内皮细胞GLUT1、SGLT1表达与TGF—β1、CTGF表达均呈正相关（均P〈0．05）。结论：高糖腹膜透析液可通过上调GLUT1、SGLT1的表达促进腹膜纤维化。

SGLT-2抑制剂在心血管疾病中的应用及研究进展

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂是一种新型的口服降糖药物,其除了具有降糖作用外,还具有减轻体重,降低血压、尿酸和甘油三酯水平,降低心血管死亡率和心力衰竭住院率等作用.同时,一些研究发现SGLT-2抑制剂尚存在引起低血糖、增加感染风险,导致严重酮症酸中毒等潜在副作用.本文将对SGLT-2抑制剂的降糖机制、心血管效应、潜在副作用几个方面进行总结,以期为该类药物的研究发展和临床治疗提供借鉴意义.

SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者心血管影响的研究

2型糖尿病(T2DM)患者容易并发微血管和大血管病变,是心血管疾病发生的独立危险因素。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂与胰高血糖素(GLP)-1受体激动剂都已明确对T2DM患者心血管有益处,但是又有不同的优缺点,本文就这两种药物对T2DM患者心血管的影响作一综述。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在非糖尿病肾脏疾病中的肾脏保护机制研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2)抑制剂作为一种新型降糖药,先后被证实可为糖尿病患者及心力衰竭患者带来显著心血管获益。近期公布的SGLT2抑制剂肾脏终点临床试验结果继续证实,其可降低伴或不伴糖尿病的慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者的肾脏和心血管预后风险并降低全因死亡率。SGLT2抑制剂的肾脏保护作用及其机制逐渐引起关注。在糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)患者中,已有多篇研究证实SGLT2抑制剂类药物存在多种潜在的肾脏保护机制,同时其在非糖尿病肾脏疾病(non-diabetic kidney disease,NDKD)人群中的肾脏保护作用机制的证据也陆续出现。本文将就SGLT2抑制剂在NDKD中肾脏保护机制的研究进展作一综述。

射血分数保留的心力衰竭的研究进展

射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)占心力衰竭总数的50%;。来自社区动脉粥样硬化风险研究的数据表明,美国每年新诊断850000例心力衰竭患者,其中一半为HFpEF。China-HF研究纳入国内132家医院13687例心力衰竭患者数据分析显示,LVEF≥50%心力衰竭患者占心力衰竭总数的46.9%。随着我国人口老龄化进程加剧以及高血压、糖尿病、肥胖等疾病患病率不断增加,HFpEF患病率正在急剧增长。

射血分数保留的心力衰竭的药物治疗研究进展

由于射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的机制和表型的复杂性,HFpEF的治疗较困难,既往应用于射血分数降低的心力衰竭的治疗药物大多对HFpEF疗效不佳。目前的治疗大多通过药物、非药物治疗的方式,并以改善症状、降低住院率、延长寿命为主要目的,其中钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂和他汀类药物表现突出,可能成为HFpEF治疗的突破点。近期HFpEF研究方向则多以能够降低HFpEF病死率、改善患者预后的新药研制为主。

SGLT2i对肾病综合征模型大鼠骨代谢的影响

目的:研究钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)卡格列净在肾病综合征(NS)模型大鼠治疗过程中对骨代谢的影响。方法:取42只雄性SD大鼠,随机抽取6只为NG(对照)组,其余36只通过尾静脉注射阿霉素造模并分为6组:MG(模型)组、PG(泼尼松)组、LCG(低剂量卡格列净)组、HCG(高剂量卡格列净)组、LPCG(低剂量卡格列净+泼尼松)组和HPCG(高剂量卡格列净+泼尼松)组,每组6只。每日清晨定时灌胃,疗程6周。治疗结束行24h尿蛋白定量(24 h-UTP)、尿钙、尿磷、血清白蛋白(ALB)、血钙、血磷、碱性磷酸酶(ALP)及骨密度检测。结果:与NG组比较,MG、PG、HCG及HPCG组ALP水平升高,各药物治疗组骨盆骨密度降低,PG、HPCG组全身骨盐量以及躯干和肋骨的骨密度下降。与MG组比较,各药物治疗组均出现24 hUTP水平降低,ALB水平升高;LPCG和HPCG组尿钙水平升高;PG组血磷水平升高。结论:卡格列净可有效降低尿蛋白、升高ALB,可用于NS治疗,治疗过程中可导致骨盆骨密度下降。高剂量卡格列净或与泼尼松联用时引起钙磷代谢异常、ALP升高和骨密度下降范围扩大,增加了骨质疏松的风险。

新型糖苷类衍生物降糖作用筛选和研究

目的针对钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(SGLT)靶点,通过尿糖检测方法筛选和评价糖苷类衍生物的降糖作用。方法 SD大鼠分别单次ig给予8个新型糖苷类衍生物30 mg/kg,在不同时段收集大鼠的尿液,己糖激酶法测定葡萄糖的量;尾静脉取血,血糖仪测血糖水平;同时对活性化合物进行大鼠糖耐量实验。结果新型糖苷类衍生物中N-糖苷类化合物TY702-1N和S-糖苷类化合物TY702-1S对大鼠ig葡萄糖水溶液后的排糖作用较弱,C-糖苷类化合物TY702-4C的排糖作用较强,且显示剂量相关性。结论就开发和研制作用强、药动学性质好的降糖药物而言,新型糖苷类衍生物TY702-4C是一个具有较好前景的先导化合物。

恩格列净治疗合并不同衰弱程度的老年心力衰竭患者的预后比较

目的 评估恩格列净对老年射血分数降低心力衰竭(HFrEF)患者随访1年发生主要不良心血管事件(MACE)的影响,并分析不同程度衰弱对MACE的影响.方法 回顾性队列研究,连续选取2018年1月至2020年12月在北京安贞医院住院、应用恩格列净治疗的合并HFrEF的老年2型糖尿病(T2DM)患者577例,根据衰弱指数(FI)分为3组,包括无衰弱组(FI≤0.210,301例)、中度衰弱组(FI 0.211~0.310,184例)和重度衰弱组(FI>0.311,92例).此外,纳入300例不应用钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂治疗的合并T2DM老年HFrEF患者作为对照组.记录并比较各组患者出院后随访1年的MACE,包括心源性死亡、心力衰竭加重再入院、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合结局,Cox回归分析影响MACE的相关因素.结果 877例患者中,随访时间7~14个月,中位随访(11.4±2.3)个月,失访47例(5.4%).随访期间恩格列净组共有108例(18.7%)发生MACE,包括43例(7.5%)心力衰竭加重再入院、29例(5.0%)非致死性心肌梗死、23例(4.0%)非致死性卒中和13例(2.3%)心血管死亡.对照组共有73例发生MACE,包括33例(11.0%)心力衰竭加重再入院、18例(6.0%)非致死性心肌梗死、14例(4.7%)非致死性卒中和8例(2.7%)心血管死亡.Kaplan-Meier生存分析结果显示,各组的心力衰竭加重再入院风险和MACE风险差异均有统计学意义.与对照组比较,恩格列净组的MACE发生风险显著降低(18.7%比24.3%,HR=0.792,95%CI:0.639~0.982,P=0.033).其中,随着衰弱程度水平的加重,恩格列净各亚组MACE的发生风险也显著增加(14.6%比19.6%比30.4%,P<0.001).与无衰弱组比较,中度和重度衰弱组患者的MACE的发生风险分别为1.342倍(HR=1.342,95%CI:1.116~1.768,P=0.022)和 1.933 倍(HR=1.933,95%CI:1.207~3.854,P=0.019).多因素 Cox 回归分析结果显示,年龄(HR=1.164)、心力衰竭病程(HR=1.225)、B型利钠肽水平(HR=1.221)、白蛋白/肌酐比(HR=1.158)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂(HR=0.891)、衰弱指数(HR=1.764)和使用恩格列净(HR=0.792)均与MACE的发生风险独立相关(均P<0.05).结论 恩格列净可降低HFrEF患者的MACE发生风险,但衰弱影响SGLT-2抑制剂对老年心力衰竭患者的心血管获益;随着衰弱加重,心力衰竭加重再入院和MACE发生风险明显增加.