全新结构钾离子通道开放剂先导化合物的设计合成与QSAR的研究

在进一步研究钾离子开放剂的药效团基础上设计并合成了 1 7个化合物 ,连同以前合成的4个化合物用SYBYL软件优化了它们的构象并计算了芳环中心与氢键接受原子间的距离 (Ar HA)、芳环中心与疏水性部分中心的距离 (Ar Hy)、氢键接受原子与疏水性部分中心的距离 (HA Hy)及芳环中心垂直线和此中心与氢键接受原子连线间的夹角 (α)、芳环中心垂直线和此中心与疏水性结构的中心连线间的夹角 (β)。同时以CLOGP软件计算了这些化合物的ClogP值。以上述数值为参数研究了这些化合物的定量构效关系 ,发现HA Hy及β对动脉条舒张活性有较显著的影响。

钾离子通道开放剂对溃疡性结肠炎大鼠的作用研究

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种原因不明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，具有反复发作和消耗性特征。近年来研究发现氧自由基与UC活动密切相关，机体活性氧的形成和抗氧化系统的失衡，在UC的组织损伤中可能起重要作用。当活性氧的产生和不充分的抗氧化防御系统之间失衡就导致了氧化应激反应。吡那地尔（Pin）是一种具有开放钾通道作用的药物，研究发现其能显著改善烧伤大鼠肠黏膜线粒体的呼吸功能，并减少氧自由基的产生而起到保护作用。

钾离子通道开放剂对老年大鼠心肌保护作用的实验研究

目的 :探讨钾离子通道开放剂 (Nicorandil)对老年大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法 :在老年大鼠离体心脏的改良工作模型上 ,观察St.Thomas液 (S组 )、含 2 0 μmol/L钾离子通道开放剂Nicorandil的超极化停搏液 (N组 )和Nicorandil强化的St.Thomas液 (S +N组 )对老年大鼠进行低温缺血再灌注后的保护效果。结果 :缺血再灌注 30min后冠脉流量 (CF)恢复百分率、左室压力微分 (±dp/dt)及收缩压、舒张压恢复百分率S +N组明显优于S、N组 (P <0 0 5 ) ;灌注停跳液后心肌电活动和机械活动的消失时间S组少于N、S +N组 (P <0 0 1) ;再灌注后乳酸脱氢酶 (LDH)、磷酸肌酶同工酶(CK MB)漏出量及心肌含水量 3组间无明显差异。结论 :Nicorandil可增强老年大鼠心肌在缺血再灌注后的左室功能恢复 ,但延长心肌电、机械活动消失时间。因此 ,它对老年心肌的保护作用尚有待进一步研究。

线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂调控冠心病大鼠心肌凋亡的功能及机制

目的:探讨线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂对冠心病大鼠心肌细胞凋亡的影响及机制。方法:将50只SD大鼠随机分为对照组、冠心病组及二氮嗪低、中、高剂量组,除对照组外,其余各组大鼠均用高脂饮食联合垂体后叶素构建冠心病大鼠模型,造模后二氮嗪低、中、高剂量组大鼠分别灌胃3,5,7 mg/kg的二氮嗪,每日给药1次,共14 d,对照组和冠心病组大鼠灌胃等体积的生理盐水。治疗14 d后,取各组大鼠心肌组织,苏木精-伊红(HE)染色检测心肌损伤,原位缺口末端转移酶标记法(TUNEL)检测心肌细胞凋亡,酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清炎性细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)浓度,蛋白免疫印迹法(Western Blot)检测心肌组织中Cleaved-Caspase 3、Bcl-2、Bax、磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)、蛋白激酶B(AKT)、磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶(p-PI3K)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)表达。结果:相比于对照组,冠心病组大鼠心肌损伤严重,血清TNF-α、IL-1β、IL-6显著增加,心肌细胞凋亡指数增加,Cleaved-Caspase 3和Bax表达增加,Bcl-2表达、PI3K和AKT磷酸化水平降低(P<0.05)。相比于冠心病组,二氮嗪低、中、高剂量组大鼠心肌损伤均有缓解,TNF-α、IL-1β、IL-6降低,心肌细胞凋亡指数降低,Cleaved-Caspase 3和Bax表达下调,Bcl-2表达、PI3K和AKT磷酸化水平增加(P<0.05)。结论:线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂二氮嗪可缓解冠心病大鼠心肌细胞损伤及凋亡,其机制为激活抗凋亡的PI3K/AKT信号通路。

M型钾离子通道开放剂对缺血缺氧性脑病的保护作用

目的探讨M型钾离子通道开放剂对缺血缺氧性脑病的保护作用。方法健康Wistar大鼠15只,采用随机数表法分为假手术组、脑病组和干预组,每组5只。于建模后6 h、12 h、24 h、48 h、72 h抽取每组大鼠尾部的外周静脉血,检测神经元特异性烯纯化酶(NSE)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、S-100β蛋白、磷酸肌酸激酶脑型同工酶(CK-BB)、超氧化物歧化酶(SOD)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)。结果脑病组和干预组随建模时间延长,血清NSE、MBP、S-100β蛋白、CK-BB、MMP-9先升高后降低,最高点在24 h。血清SOD先降低后升高,最低点在24 h;脑病组在建模后不同时间点的血清NSE、MBP、S-100β蛋白、CK-BB、MMP-9高于假手术组和干预组,而血清SOD低于假手术组和干预组,差异均有统计学意义(P<0.05);干预组在建模后不同时间点的血清NSE、MBP、S-100β蛋白、CK-BB、MMP-9高于假手术组,而血清SOD低于假手术组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 M型钾离子通道开放剂对缺血缺氧性脑病具有良好的保护作用。

三磷酸腺苷敏感性钾离子通道开放剂在大鼠离体心脏超极化停跳中的心肌保护作用

目的三磷酸腺苷敏感性钾离子通道开放剂(PCOs)的应用是介导心脏超极化停跳的关键,以PCOs-Nicorandil,应用于纯种成年SD大鼠离体心,观测Nicorandil对心肌缺氧/再灌注的影响。方法选用成年纯种SD大鼠共12只,随机分两组,对照组停灌30分钟,以Krebs-Hensenleit液(K-H液)再灌注30分钟;开放剂组停灌前以Nicorandil 100μmol/L灌注5分钟,停灌30分钟,以K-H液再灌注30分钟。观察指标:持续监测左室内压、左室内压变化速率(dp/dt)及心率、冠状动脉流量;免疫组化法检测HSP70的表达。结果开放剂组再灌注时的LVP、心率、dp/dt及冠状动脉流量均较对照组高,其中dp/dt和冠状动脉流量的增加最为明显;开放剂组再灌注30分钟时的血流动力学结果均超过停灌前水平;HSP70于开放剂组的表达为阴性,对照组为阳性,两组差异有显著性。结论 Nicorandil对缺氧、再灌注离体心具有确实的保护作用。

M型钾离子通道开放剂对心肺复苏大鼠全脑损伤的保护作用研究

目的探讨M型钾离子通道开放剂对心肺复苏大鼠全脑损伤的保护作用。方法取健康Wistar大鼠60只,随机分为假手术组、心脏骤停复苏组及M型钾离子通道开放剂干预组,每组20只。按心肺复苏后自主循环恢复6、12、24、48、72 h,每组将4只大鼠处死,取脑组织,检测一氧化氮、神经元特异性烯醇化酶、高迁移率蛋白B1、脑组织含水量。处死前,给予大鼠神经功能缺损评分。结果心脏骤停复苏组和M型钾离子通道开放剂干预组随自主循环恢复时间延长,一氧化氮、神经元特异性烯纯化酶、高迁移率蛋白B1、脑组织含水量呈先增加后降低态势,最高点在24 h。神经功能缺损评分呈增加态势。心脏骤停复苏组在自主循环恢复的不同时间点(6 h、12 h、24 h、48 h、72 h)一氧化氮、神经元特异性烯纯化酶、高迁移率蛋白B1、脑组织含水量高于假手术组和M型钾离子通道开放剂干预组。心脏骤停复苏组在自主循环恢复的不同时间点(6 h、12 h、24 h、48 h、72 h)神经功能缺损评分低于假手术组和M型钾离子通道开放剂干预组。M型钾离子通道开放剂干预组在自主循环恢复的不同时间点(6 h、12 h、24 h、48 h、72 h)一氧化氮、神经元特异性烯纯化酶、高迁移率蛋白B1、脑组织含水量高于假手术组。M型钾离子通道开放剂干预组在自主循环恢复的不同时间点(6 h、12 h、24 h、48 h、72 h)神经功能缺损评分低于假手术组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 M型钾离子通道开放剂可减轻心肺复苏大鼠的全脑损伤。

钾离子通道开放剂在治疗哮喘中的作用

通过对近年来有关钾离子通道开放剂用于哮喘治疗文献的综合分析,探讨钾离子通道开放剂在治疗哮喘中的作用及发展前景。钾离子通道开放剂能抑制气道平滑肌收缩和变应性炎症,抑制炎性渗出及黏液分泌、抑制气道重塑和气道高反应,它对气道作用的多样性,使其被用于哮喘治疗的研究,并有望在该领域发挥其独特作用。

线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂对冠心病大鼠血管内皮损伤的影响及相关机制研究

目的探究线粒体ATP敏感性钾离子通道(mito-KATP)开放剂对冠心病模型大鼠血管内皮损伤的影响及作用机制。方法30只雄性无特定病原体(SPF)级SD大鼠随机分为3组:对照组、模型组和二氮嗪组,每组10只。模型组和二氮嗪组采用高脂饮食饲养+腹腔注射脑垂体后叶素制备冠心病大鼠模型,其中,二氮嗪组制备模型后给予3 mg/kg二氮嗪灌胃治疗,对照组及模型组给予等体积生理盐水灌胃,连续给药14 d。酶联免疫吸附实验(ELISA)检测大鼠血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)炎性因子表达;检测血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等血脂指标水平及血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、非对称性二甲基精氨酸(ADMA)等血管内皮损伤标志物水平;比较各组大鼠血管内皮细胞功能、心功能及心肌细胞病理情况;多重逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)实验和蛋白质免疫印迹法(Western Blot)检测大鼠心肌组织成纤维细胞生长因子2(FGF-2)、血管内皮生长因子(VEGF)等血管生成因子mRNA和蛋白表达量。结果与对照组比较,模型组及二氮嗪组大鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平明显升高(P<0.05),TC、TG、LDL-C水平明显升高(P<0.05),HDL-C水平明显降低(P<0.05),AngⅡ、ADMA水平明显升高(P<0.05),左室收缩压(LVSP)、左心室压力变化最大上升速率(+dp/dt_(max))、左心室压力最大下降速率(-dp/dt_(max))、冠状动脉血流量(CF)明显下降(P<0.05),心肌细胞形态紊乱,不同程度炎症浸润表现,心肌组织中FGF-2、VEGF基因及蛋白表达水平明显降低(P<0.05)。与模型组比较,二氮嗪组大鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平及TC、TG、LDL-C水平降低(P<0.05),HDL-C水平升高(P<0.05),AngⅡ、ADMA水平明显下降(P<0.05),LVSP、+dp/dt_(max)、-dp/dt_(max)、CF升高(P<0.05),心肌细胞水肿缓解,炎症状态减轻,心肌组织中FGF-2、VEGF基因及蛋白表达水平明显改善(P<0.05)。结论mito-KATP开放剂可通过降低炎症反应,改善冠心病大鼠血脂代谢,同时促进大鼠血管FGF-2和VEGF表达上调,减轻血管内皮损伤。

钾离子通道开放剂停搏液对未成熟心肌电生理特性的影响

目的：观察钾离子通道开放剂加入Ｓｔ.Ｔｈｏｍａｓ Ⅱ液内，能否改善缺血后未成熟心肌的保护作用。 方法：未成熟新西兰大耳白兔（２～３周）２４只随机分为对照组、处理组和预处理组（各组ｎ＝８），取离体心脏乳头肌标本。对照组充氧台氏液灌注平衡６０分，ＳｔＴｈｏｍａｓ Ⅱ号液灌注停跳３０分，充氧台氏液复灌６０分。处理组将钾离子通道开放剂Ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ加入ＳｔＴｈｏｍａｓ Ⅱ号液灌注停跳３０分。预处理组使用特异性钾离子通道阻滞剂Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ在平衡期后１５分预处理乳头肌标本。利用传统玻璃微电极技术记录心肌细胞动作电位变化。 结果：①处理组乳头肌停跳后静息电位低于对照组和预处理组，有显著性差异（Ｐ＜０.０５＝。②处理组停跳时间短于其他２组，有显著性差异（Ｐ＜０.０５＝。③复灌早期处理组５０％动作电位时程（ＡＰＤ５０、）、９０％动作电位时程（ＡＰＤ９０）短于停跳前，有显著性差异（Ｐ＜０.０１＝，而对照组和预处理组ＡＰＤ５０、ＡＰＤ９０都明显延长，有显著性差异（Ｐ＜０.０５＝，但２组间无显著性差异。④再灌注后处理组动作电位振幅（ＡＰＡ）。

线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂对冠心病大鼠心肌细胞影响及机制研究

目的探讨线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂对冠心病大鼠心肌细胞影响及机制.方法将50只SD大鼠随机分为对照组、模型组、二氮嗪低、中、高剂量组,每组10只.除对照组外,其余各组大鼠以高脂饲料喂养6周后,均以30μg/kg的剂量腹腔注射垂体后叶素,每24h注射1次,共3次,构建冠心病大鼠模型,造模后检测血清中肿瘤坏死因子-α(tumor necro-sis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平;苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察心肌组织结构变化;原位缺口末端转移酶标记法检测大鼠心肌细胞凋亡;Western blot法检测心肌组织内向整流钾通道6.2亚基(inwardly rectified potassium channel6.2,Kir6.2)和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)1/2的表达水平.结果冠心病大鼠造模成功,与模型组比较,各给药组大鼠血清炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6显著下降(P<0.05);HE染色结果表明,各给药组大鼠心肌组织结构损伤显著改善;且心肌细胞凋亡数目显著减少(P<0.05);与模型组比较,各给药组Kir6.2表达量显著上升,且呈剂量依赖性,ERK1/2表达量亦显著下降(P<0.05).结论线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂二氮嗪能够对冠心病大鼠起到治疗作用,其机制可能为降低炎性反应,以及通过抑制ERK1/2的表达来缓解心肌细胞凋亡.

M型钾离子通道开放剂对心肺复苏大鼠心肌的保护作用

目的探讨M型钾离子通道开放剂对心肺复苏大鼠心肌的保护作用。方法将健康Wistar大鼠60只采用随机数字表法分为假手术组(A组)、心脏骤停复苏组(B组)、M型钾离子通道开放剂干预组(C组)各20只,按心肺复苏后自主循环恢复6 h、12 h、24 h、48 h、72 h,每组分别处死大鼠4只,采集心肌标本,检测心肌指标(超氧化物歧化酶、丙二醛、心肌肌钙蛋白T),并观察心脏结构(左心室容积、心室间隔厚度)。结果组间比较:B组在所有时点超氧化物歧化酶较A组降低,C组较B组升高,差异均有统计学意义(P<0.05);组内比较:B组和C组在12 h、24 h逐渐下降,48 h和72 h逐渐升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。组间比较:B组在所有时点心肌丙二醛、心肌肌钙蛋白T、左心室容积、心室间厚度较A组升高,C组只有24 h心室间厚度高于A组,差异均有统计学意义(P<0.05);组内比较:B组和C组心肌丙二醛、心肌肌钙蛋白、C组的左心室容积在12 h、24 h逐渐升高,48h和72 h逐渐下降,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 M型钾离子通道开放剂可减轻心肺复苏大鼠的心肌损伤,具有良好的心肌保护作用。

心肌缺血治疗中的钾离子通道开放剂尼可地尔的强效治疗作用

钾离子通道开放剂或兴奋剂是一类治疗心血管疾病 ,尤其是心绞痛和高血压的新型化合物。尼可地尔 (nicorandil)是临床上仅有的一种具有抗心绞痛作用的钾离子通道开放剂。该药通过开放线粒体K+ ATP通道而导致心肌介质预处理作用以及硝酸酯类作用而显示出功效。心肌的预处理对于减小心肌梗死体积和心律不齐以及震颤的严重程度是重要的。这些作用使尼可地尔成为唯一的一种减轻心脏负荷、改善冠状动脉血流量的抗心绞痛化合物。比较的和非比较的临床研究均表明 ,尼可地尔可单独给药或与其他抗心绞痛药联合给药用于治疗心绞痛。尼可地尔治疗急性冠状动脉综合征 ,在小规模试验中有好的疗效 。

钾通道开放剂NS1619对哮喘大鼠肺表面活性物质系统超微结构的影响

目的观察新型钾通道开放剂NS1619对哮喘大鼠肺表面活性物质系统(PSS)超微结构的影响。方法以SD大鼠为实验对象,设立对照组,用卵清蛋白(OVA)诱发方式制成SD大鼠哮喘模型。将实验哮喘模型动物随机分为哮喘组、地塞米松组、NS1619组,分别给于雾化吸入生理盐水、地塞米松、NS1619,采用电子显微镜组织化学方法对肺组织的超微结构进行观察。结果对照组、型肺泡上皮(AT-、AT-)细胞形态正常,AT-细胞中板层体形态、结构、数量基本正常。哮喘组AT-、AT-细胞形态有改变,AT-细胞中板层体排空空泡化明显,肺泡腔内可见脱落的管髓体。NS1619组肺泡腔内可见少量脱落的管髓体,AT-、AT-细胞形态改变及AT-细胞中板层体排空空泡化较哮喘组轻。地塞米松组AT-、AT-细胞形态改变及AT-细胞中板层体排空空泡化亦较哮喘组轻。结论PSS超微结构于哮喘后出现明显异常,应用钾通道开放剂NS1619可减轻哮喘后PSS超微结构的异常变化。

钾离子通道在抑郁症治疗中的研究进展

抑郁症是一种由多种因素引起的情感障碍性疾病,其发病率呈现逐年上升趋势,严重危害人类的身心健康。当前抗抑郁药的治疗机制主要是以增加脑内5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等单胺递质的浓度为主,但其存在抗抑郁响应率低、不良反应严重等缺点。因此,抑郁症治疗仍未满足临床需求。近年来越来越多的临床前研究和临床实验表明,钾离子通道开放剂或拮抗剂在抑郁症治疗中具有巨大潜力。该文重点综述了近年来钾离子通道中电压门控钾离子通道、双孔钾离子通道与抑郁症的相关研究进展,为新型抗抑郁药物的研发提供新的思路。

K^+通道开放剂对离体大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用

目的 观察三磷酸腺苷敏感性K+通道开放剂 (PCOs)Pinacidil对大鼠心肌缺血 /再灌注损伤的保护作用。方法 在改良Langendorff模型上 ,2 0只SD大鼠随机分为两组 ,分别用St.Thomas液 (对照组 )及经 10 μmol/LPinacidil强化的St.Thomas液 (Pinacidil组 )两种停跳液进行低温缺血 /再灌注大鼠离体心脏实验。离体心脏缺血90min ,再灌注 15min后观察缺血前、后心率 (HR)、左室收缩最高压 (LVSP)、左室舒张末压 (LVEDP)、最大压力变化速率 (±dp/dtmax)的变化 ,用RT PCR方法检测心肌组织eNOS mRNA和iNOS mRNA的表达变化 ,通过凝胶图象分析系统对RT PCR产物电泳条带进行密度分析。结果 Pinacidil组心功能指标明显好于对照组 ;eNOS明显升高 (P <0 .0 1) ,iNOS下降 (P <0 .0 5 )。结论 Pinacidil作为新的有效的停跳液成分可增强St.Thomas液对离体大鼠心肌缺血

线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂对冠心病大鼠血脂代谢和血管内皮损伤的影响及相关机制研究

背景线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂是一类扩血管药物,临床常用于治疗心脑血管疾病,但其对冠心病患者血脂代谢的影响、对血管内皮损伤的保护作用及相关机制尚不完全明确。目的探讨线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂对冠心病大鼠血脂代谢和血管内皮损伤的影响及机制。方法2018年8月-2019年2月,将50只6周龄SD大鼠随机分为对照组、模型组、低剂量组、中剂量组、高剂量组,每组10只。除对照组外,其他组大鼠均喂养高脂饲料、腹腔注射垂体后叶素制备冠心病大鼠模型,低、中、高剂量组大鼠分别按照二氮嗪3、5、7 mg/kg进行灌胃治疗,对照组、模型组大鼠均给予相同体积0.9%氯化钠溶液;五组大鼠均连续给药14 d。比较五组大鼠治疗前后血脂指标〔包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)〕,治疗后眼球血OD340值及颈动脉血管内皮细胞成纤维细胞生长因子2(FGF-2)、血管内皮生长因子(VEGF)相对表达量。结果治疗前模型组及低、中、高剂量组大鼠TC、TG、LDL-C水平高于对照组(P<0.05);治疗前五组大鼠HDL-C水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后模型组及低、中、高剂量组大鼠TC、TG、LDL-C水平高于对照组,低、中、高剂量组大鼠TC、TG、LDL-C水平低于模型组,中、高剂量组大鼠TC、TG、LDL-C水平低于低剂量组,高剂量组大鼠TC、TG、LDL-C水平低于中剂量组(P<0.05);治疗后五组大鼠HDL-C水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后模型组大鼠眼球血OD340值低于对照组,中、高剂量组大鼠眼球血OD340值高于对照组,低、中、高剂量组大鼠眼球血OD340值高于模型组(P<0.05)。治疗后模型组及低、中剂量组大鼠颈动脉血管内皮细胞FGF-2及VEGF相对表达量高于对照组,低、中、高剂量组大鼠颈动脉血管内皮细胞FGF-2及VEGF相对表达量低于模型组(P<0.05)。结论线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂可通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性而改善冠心病大鼠血脂代谢,并可通过下调颈动脉血管内皮细胞FGF-2及VEGF的表达量而减轻血管内皮损伤。

胰岛β细胞凋亡与钾离子通道开放剂

口服降糖药是目前治疗糖尿病的主要方法，但是无论何种药物都无法避免β细胞的凋亡。二氮嗪是最早用于临床的非选择性钾离子通道开放剂，可以减少1型糖尿病自身抗原的表达；能有效抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，给予β细胞一段时间的休息，减少β细胞过度凋亡，可部分或全部恢复β细胞功能；并可改善2型糖尿病外周组织对胰岛素的敏感性以及葡萄糖刺激的胰岛素分泌，有延缓和阻断糖尿病及其并发症的作用。

线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂对大鼠冠状动脉硬化斑块及血脂代谢的影响

目的探讨线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂通过调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)通路对大鼠冠状动脉硬化斑块及血脂代谢的影响。方法将50只大鼠分为对照组、模型组、二氮嗪组、PPARγ抑制剂(GW9662)组、二氮嗪+GW9662组,除对照组外,其余各组采用高脂饲料喂养、腹腔注射维生素D_(3)建立冠状动脉粥样硬化性心脏病大鼠模型。检测血脂指标、血清炎症因子水平,油红O染色观察主动脉弓血管壁脂质沉淀情况,透射电镜观察主动脉弓内皮细胞线粒体损伤情况,RT-qPCR法和Western blot法检测主动脉弓PPARγ、核因子-κB p65(NF-κB p65)mRNA和PPARγ、NF-κB p65、NF-κB p-p65蛋白表达量。结果(1)血脂指标及炎症因子:与对照组比较,模型组、GW9662组、二氮嗪组、二氮嗪+GW9662组血脂指标及血清炎症因子水平均较高,其中GW9662组>模型组>二氮嗪+GW9662组>二氮嗪组(P<0.05)。(2)主动脉弓血管壁脂质沉淀:对照组无脂质沉淀,模型组有大量成片脂滴沉淀,GW9662组较模型组脂滴沉淀更多,二氮嗪组较模型组脂滴沉淀减少,而二氮嗪+GW9662组较二氮嗪组脂滴沉淀增多。(3)主动脉弓血管内皮细胞中线粒体损伤:对照组线粒体双层膜结构清晰、完整;模型组线粒体双层膜结构不连续,线粒体嵴断裂或模糊,呈现肿胀和空泡化现象;GW9662组较模型组线粒体嵴断裂明显,部分仅留残端,肿胀和空泡化严重;二氮嗪组较模型组线粒体损伤减轻;而二氮嗪+GW9662组较二氮嗪组线粒体损伤稍加重。(4)主动脉弓PPARγ、NF-κB mRNA和蛋白及NF-κB p-p65蛋白表达水平:与对照组比较,模型组、GW9662组、二氮嗪组、二氮嗪+GW9662组PPARγmRNA和蛋白相对表达量降低,其中GW9662组<模型组<二氮嗪+GW9662组<二氮嗪组(P<0.05);与对照组比较,模型组、GW9662组、二氮嗪组、二氮嗪+GW9662 NF-κB p-p65蛋白相对表达量升高,其中GW9662组>模型组>二氮嗪+GW9662组>二氮嗪组(P<0.05)。结论线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂二氮嗪可减轻大鼠冠状动脉硬化斑块病变程度,改善血脂代谢,其机制为通过调控PPARγ通路发挥改善作用。