新型抑酸药物钾离子竞争型酸阻滞剂研发进展

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)的问世是酸相关性疾病治疗史上一个重要的里程碑。然而,此类药物存在着一些药动学与药效学上的缺陷。钾离子竞争型酸阻滞剂(potassium-competitive acid blockers,P-CABs)以钾离子竞争性的方式、可逆性地结合于质子泵从而达到抑制胃酸分泌的作用并且具有多种优势。本文回顾了该类药物的研发经历、药理学特点及临床研究,并着重介绍了已上市的瑞伐拉赞和沃诺拉赞,以期为酸相关性疾病的药物治疗提供新的参考。

钾离子竞争性酸阻滞剂二联疗法根除幽门螺杆菌的改良与探索

幽门螺杆菌感染是萎缩性胃炎、消化性溃疡和胃癌等多种胃肠道疾病的重要致病因素。及时的根除治疗有利于维护患者健康。随着幽门螺杆菌耐药性增加,质子泵抑制剂联合大剂量阿莫西林的二联疗法逐渐得到重视。钾离子竞争性酸阻滞剂是一类新型抑酸剂,相比传统的质子泵抑制剂,其起效更快,抑酸作用更持久,更加适用于二联疗法。近年来,学者们对钾离子竞争性酸阻滞剂二联疗法进行了大量探索、改良及验证,现对其研究进展进行综述。

钾离子竞争性酸阻滞剂的临床综合评价

目的对我国已上市的3种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)进行临床综合评价,为医疗机构遴选新药、优化用药目录以及合理使用该类药物提供参考。方法收集并整理富马酸伏诺拉生片、替戈拉生片、盐酸凯普拉生片相关的临床应用指南、专家共识、药品说明书、药品注册资料(包括Ⅲ期临床试验)以及PubMed、中国知网等数据库的Meta分析/系统综述等相关文献资料,依据《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南(第二版)》中药学特性、有效性、安全性、经济性、其他属性5个维度对三者进行量化综合评价。结果3种P-CAB的5个维度评分从高到低依次为富马酸伏诺拉生片(81.8分)、替戈拉生片(75.7分)、盐酸凯普拉生片(75.6分)。在药学特性、有效性、经济性及其他属性4个维度中,富马酸伏诺拉生片得分均最高;而安全性得分稍低。结论3种P-CAB均为强推荐,表现出良好的临床效用;其中,富马酸伏诺拉生片在药学特性、有效性、经济性方面更有优势。

钾离子竞争性酸阻滞剂的药学特征研究进展

钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)是一类新型抑酸药,通过与H^(+),K^(+)-ATP酶的K^(+)结合位点附近可逆结合,抑制其构象转变而无法完成H^(+)、K^(+)交换,以K^(+)竞争性的方式抑制胃酸分泌。P-CAB独特的结构与新颖的作用机制赋予其优于其他质子泵抑制剂(PPI)的药学特征,使其成为了酸相关性疾病(ARDs)的新选择。就P-CAB的药学特征展开综述。

新型钾离子竞争性酸阻滞剂替戈拉生与奥美拉唑治疗胃食管反流病的临床疗效比较

目的:比较新型钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)替戈拉生与奥美拉唑治疗胃食管反流病(GERD)的临床疗效。方法:选择2023年1月-2024年1月收治的80例GERD患者,按照随机数表法分为对照组(n=40)和观察组(n=40)。两组在常规治疗基础上,对照组予以奥美拉唑治疗,观察组予以P-CAB替戈拉生治疗,疗程为8周。比较两组治疗前后症状程度[反流性疾病问卷(RDQ)]、实验室指标[白介素-6(IL-6)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)]、生活质量[胃食管反流病健康相关生存质量量表(GERD-HRQL)]。比较两组疗效及不良反应。结果:与对照组相比,观察组总有效率高于对照组(P<0.05);治疗后,两组IL-6,hs-CRP水平和RDQ,GERD-HRQL评分均下降,且观察组均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:与奥美拉唑比较,P-CAB替戈拉生治疗GERD疗效确切,可减轻患者症状,降低炎症因子水平,改善患者生活质量,且不良反应少。

钾离子竞争性酸阻滞剂在酸相关疾病中的应用

酸相关疾病是一类消化系统中的常见慢性疾病.质子泵抑制剂现已成为治疗酸相关疾病的一线用药,然而临床应用中逐渐显现出一些局限性,如半衰期短、起效较慢、抑酸不充分、药理作用受CYP2C19基因多态性影响、夜间酸突破等,导致分酸相关疾病患者的症状不能获得充分缓解,以及难治、复发、直接的健康相关生活质量下降和经济负担增大.钾离子竞争性酸阻滞剂是一种新型抗分泌药,能够克服传统质子泵抑制剂的多种局限性,在临床应用中显示出更好的抑酸效应和安全性,可能成为解决酸相关疾病治疗中未满足的医疗需求的新策略,但也需要继续观察潜在的不良反应.本文综述了酸相关疾病治疗中面临的挑战,以及钾离子竞争性酸阻滞剂在酸相关疾病预防和治疗中的优势和前景.

国产创新钾离子竞争性酸阻滞剂在酸相关疾病中的应用价值

酸相关疾病是消化科常见疾病,具有病程长、易复发的特点,经常导致烧心、反酸等不适症状,给患者的日常活动、工作效率和生活质量等方面带来不利影响。抑酸是酸相关疾病治疗的关键,从最初的弱碱性药品、H2受体拮抗剂到目前最常用的质子泵抑制剂。近年来,新一代钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium-competitive acid blocker,P-CAB)的出现,实现了更快、更持久、更稳定的抑酸作用。目前全球已有多款P-CAB获批酸相关疾病适应证,替戈拉生作为我国首款自主研发的P-CAB,不仅为我国酸相关疾病治疗带来新选择,也对我国新药研发具有重大意义。本研究基于替戈拉生相关循证医学证据,梳理国产创新P-CAB在酸相关疾病中的价值,为酸相关疾病临床用药提供参考依据。

钾离子竞争性酸阻断剂在反流性食管炎中的治疗进展

反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)是一种由多种损伤因素所致的以食管下括约肌障碍为主的胃食管动力障碍性疾病,临床上多使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)等抑酸药物治疗,但随着耐质子泵抑制剂型反流性食管炎病例的增多,对抑酸药的药代动力学及药效学表现出更高的需求。近年来一类新型的抑酸药物钾离子竞争性酸阻断剂(potassium-competitive acid blockers,P-CABs)的出现解决了传统的质子泵抑制剂在临床上的一些不足,表现出首剂全效、更持久的抑酸作用、对胃酸分泌的抑制作用不受胃酸分泌状态的影响、药物代谢和功效的个体差异更小、给药疗效不受是否摄食的影响等特点,对糜烂性食管炎及耐PPIs的严重糜烂性食管炎的疗效都有明显的优势,同时更具有成本效益,有望取代PPIs成为反流性食管炎的一线治疗方案。

钾离子通道阻滞剂4-AP对人舌鳞癌Tca8113细胞增殖的影响

目的：检测4-氨基啶（4-AP）对Tca8113细胞株增殖的影响。方法：采用CCK-8法检测不同浓度4-AP作用于Tca8113细胞株12、24、48 h后对细胞的增殖抑制率;流式细胞术（FCM）检测各组细胞周期变化。采用SPSS19.0软件对数据进行统计学分析。结果：随着4-AP浓度的增加和干预时间的延长,Tca8113细胞形态发生改变。在浓度5~100 mmol/L范围内作用于细胞12~48 h,4-AP浓度和时间依赖性地抑制了Tca8113细胞的增殖（P〈0.01）。不同浓度4-AP作用于Tca8113细胞株24 h后,G0/G1期的细胞所占的比例显著升高（P〈0.01）;S期细胞所占的比例显著降低（P〈0.01）;4-AP阻滞Tca8113细胞株于G0/G1期。结论：4-AP可能通过调控细胞周期抑制Tca8113细胞株的增殖对细胞株分布有影响。

不同钙离子通道阻滞剂联合叶酸治疗老年轻中度H型高血压的疗效比较

目的比较不同钙离子通道阻滞剂联合叶酸治疗老年轻中度H型(伴有高同型半胱氨酸血症)高血压的临床疗效。方法选择2011年1月—2016年1月在我院治疗的原发性Ⅰ级~Ⅱ级高血压病人165例,将所有病人随机分为苯磺酸氨氯地平组(n=55)、苯磺酸左氨氯地平组(n=55)及非洛地平缓释片组(n=55)。各组均联合叶酸治疗4周;监测血压,于试验开始前和治疗4周时测定所有病人血浆中同型半胱氨酸(Hcy)、一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)水平,并进行比较。结果 3组治疗4周后与治疗前相比舒张压与收缩压均明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);苯磺酸氨氯地平组病人较其他两组病人的收缩压明显下降,差异有统计学意义(P<0.05);3组病人经治疗4周后血浆Hcy及MDA水平明显下降,SOD水平明显升高,与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05);苯磺酸氨氯地平组血浆NO水平明显升高,ET-1水平明显下降,与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05);苯磺酸氨氯地平组与其他两组相比,血浆Hcy、ET-1及MDA水平显著下降,NO及SOD水平显著升高,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 3种Ca^(2+)通道阻滞剂联合叶酸均可用于降低老年轻中度H型高血压病人的血压和血浆Hcy水平,但以苯磺酸氨氯地平联合叶酸的效果更为显著,临床上应优先选择使用。

钾竞争性酸阻断剂治疗酸相关疾病的研究进展

钾竞争性酸阻断剂(potassium-competitive acid blockers,P-CABs)是一类新型抑酸药物,通过竞争性地阻断胃H+/K+-ATP酶的钾离子结合位点进而产生抑制胃酸分泌的作用。代表药物有伏诺拉生、替戈拉生、瑞普拉生等。P-CABs目前已成为酸相关性疾病治疗领域的研究热点。经大量临床研究证实,与传统抑酸剂相比,P-CABs在治疗胃食管反流病、嗜酸性食管炎、幽门螺杆菌感染、内镜下黏膜下剥离术后人工溃疡和迟发性出血以及消化性溃疡等方面具有起效快、抑酸作用更强和更持久、安全性良好的优点。

钾离子通道阻滞剂对SD大鼠前列腺上皮细胞的增殖作用

目的:观察钾离子通道阻滞剂四乙胺(TEA)、四氨基吡啶(4-AP)、格列本脲(Glib)对体外培养SD大鼠前列腺上皮细胞增殖的调节作用。方法:胶原酶消化组织建立原代SD大鼠前列腺上皮细胞株,角化蛋白免疫组织化学染色(Pan-keratin)鉴定培养细胞,分别加入TEA(1、5、10mmol/L)、4-AP(1、5、10mmol/L)、Glib(10、50、100mol/L),培养24、48、72h后计数并绘制细胞生长柱形图,运用MTT方法和Hoechst33258细胞核染色法观察传代后细胞生长状况。对照组不加钾离子通道阻制剂。结果:培养细胞具有典型的上皮细胞形态特征,Pan-Keratin染色阳性,MTT法和Hoechst33258染色法均显示随着TEA、4-AP及Glib浓度的递增,作用于细胞24、48、72h后,与对照组相比,前列腺上皮细胞有不同程度的增殖(P<0.05或P<0.01)。结论:钾离子通道阻滞剂对体外培养的SD大鼠前列腺上皮细胞有增殖作用。

氯离子/钾离子通道阻滞剂对成骨细胞增殖的影响

目的观察氯离子和钾离子转运体阻滞剂及氯离子/钾离子通道阻滞剂是否影响MC3T3-E1成骨细胞的增殖。方法采用体外培养MC3T3-E1成骨细胞,分别加入D IOA(氯离子和钾离子转运体阻滞剂,100和500μM)、NPPB(10和300μM,氯离子通道阻滞剂)和喹啉(10和500μM,钾离子通道阻滞剂),检测细胞增殖情况。结果 D IOA抑制MC3T3-E1成骨细胞的增殖,不同浓度的NPPB和喹啉同样也能够减少MC3T3-E1成骨细胞的增殖。结论细胞内氯离子的浓度升高或降低都会抑制MC3T3-E1成骨细胞的增殖。

KV1.5钾离子通道阻滞剂的研究

KV1.5?钾离子通道只在心房肌中存在,因此?KV1.5通道的阻滞剂对心房的选择性很强,不会引起房性心律不齐,因此有望作为今后AF的主要治疗手段。实验证明KV1.5阻断剂能明显改善阵发性、持续性和永久性三种心房颤动,其作用机理包括增加人体心肌细胞动作电位复极时长和有效不应期。文章通过对 KV1.5的结构特征和阻滞剂的最新研究成果进行了总结,以期对研制出更好的药物起到一些启发作用。

钾通道阻滞剂对人肺腺癌细胞增殖和凋亡的影响

目的研究电压依赖性延迟整流钾通道阻断剂4-氨基吡啶(4-aminopyridine,4-AP)、钙离子激活钾通道阻断剂四乙铵(tetraethylammonia,TEA)对人肺腺癌细胞(AGZY-83-a)的影响,并探讨人肺腺癌细胞株凋亡的机制。方法体外细胞培养法培养人肺腺癌细胞株,采用MTT法检测不同浓度4-AP、TEA对细胞增殖的影响。透射电镜、流式细胞术(FCM)检测细胞凋亡情况。比色法检测细胞内Caspase-3活性改变。结果不同浓度的4-AP、TEA作用于细胞48h后,与对照组相比各组吸光度值(A490)均明显降低(n=10,P<0.001),并且呈浓度依赖关系。4-AP、TEA组的IC50为3.59mmol/L和3.97mmol/L。4-AP及高浓度的TEA使人肺腺癌细胞株细胞凋亡率增加。经4-AP、TEA处理48h的AGZY-83-a细胞内Caspase-3的A405较正常对照组有显著增加(n=6,P<0.001)。结论钾通道阻滞剂4-AP、TEA对AGZY-83-a细胞增殖有明显的抑制作用,抑制率与药物浓度正相关。诱导人AGZY-83-a细胞凋亡,4-AP和TEA诱导AGZY-83-a细胞凋亡的过程中细胞内Caspase-3活性增加。

高分子消焰剂聚(N-丙烯酰基-甘氨酸钾)的合成及表征

用丙烯酰氯和甘氨酸在KOH浓溶液条件下反应合成了聚(N-丙烯酰基-甘氨酸钾)。通过四苯硼酸钠间接滴定法测定了聚合物中钾离子的含量,并测定了相对分子质量(Mr)、吸湿率等性能。结果表明,该聚合物同时含有消焰元素K和消焰基团NH,且该聚合物中钾离子质量分数较高,可达到23.19%,Mr适中,有抗迁移性,在抗吸湿性方面优于传统的小分子钾盐,可用作发射药的高分子消焰剂。

钾离子竞争性酸阻滞剂治疗酸相关疾病有效性和安全性的Meta分析

目的:系统评价钾离子阻滞剂治疗酸相关疾病的有效性和安全性,为临床用药提供循证参考。方法:计算机搜索PubMed、Scopus、Embase、Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普和万方数据等,检索时限均为建库至2023年7月。收集数据库中发表的钾离子阻滞剂治疗酸相关疾病的临床随机对照试验文献,筛选文献,提取数据后,用Cochrane系统评价员手册5.1. 0推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评价,依据纳入、排除标准筛选文献、整理资料,采用RevMan 5.4进行Meta分析。结果:最终共纳入43篇文献,共10 840例患者。在幽门螺旋杆菌感染治疗分析中,意向治疗(ITT)分析和符合方案(PP)分析,试验组患者的总体根除率均较对照组显著升高,分别为87.41%vs. 79.86%[OR=1.80,95%CI(1.36,2.37),P<0.000 01]和89.95%vs. 83.54%[OR=1.87,95%CI(1.45,2.41),P<0.000 01]。在胃食管反流治疗分析中,试验组患者的临床有效率较对照组高,分别为66.27%vs. 58.38%[OR=1.84,95%CI(1.14,2.97),P=0.01]。在糜烂性食管炎治疗分析中,试验组患者的糜烂性食管炎愈合率明显高于对照组,分别为94.73%vs. 89.69%[OR=2.13,95%CI(1.59,2.86),P<0.000 01]。在溃疡治愈方面,试验组与对照组治疗效果相当。试验组患者的总体不良事件发生率较对照组显著降低,分别为28.9%vs. 32.05%[OR=0.85,95%CI(0.77,0.94),P=0.000 9]。结论:与质子泵抑制剂相比,钾离子阻滞剂治疗酸相关疾病的有效性和安全性较好。

不同抑酸剂治疗Hp感染伴反流性食管炎的临床疗效分析

目的 比较伏诺拉生四联疗法与传统的雷贝拉唑四联疗法治疗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)感染伴反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)患者的临床疗效及安全性。方法 回顾性分析2023-01~10月在作者单位就诊的265例Hp感染伴RE患者的临床资料。根据治疗方案分为伏诺拉生组(n=102)和雷贝拉唑组(n=163)。比较两组患者的临床基线资料,分析治疗后的Hp根除率,记录胃食管反流病量表(gastroesophageal reflux disease questionnaire, GerdQ)评分,比较临床疗效,并观察不良反应发生情况。结果 两组Hp感染伴RE患者临床基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。伏诺拉生组患者的Hp根除率显著高于雷贝拉唑组(P<0.05);治疗6周后,伏诺拉生组患者的GerdQ评分明显低于雷贝拉唑组,治疗总有效率显著高于雷贝拉唑组(P均<0.05)。两组Hp感染伴RE患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 伏诺拉生四联疗法可显著提高Hp感染伴RE患者的Hp根除率和RE临床疗效,是一种值得推荐的安全有效治疗方案。

钾离子竞争性酸阻滞剂——沃诺拉赞

沃诺拉赞为一新型口服钾离子竞争性胃酸分泌阻滞剂,由日本武田制药公司开发,在日本已获准用于治疗胃酸相关性疾病,包括腐蚀性食管炎、消化性溃疡、幽门螺杆菌的根除及预防阿司匹林或其他非甾体抗炎药所致的胃或十二指肠溃疡等。本文从理化特性、药效学、药动学、药物相互作用、临床疗效及不良反应等方面介绍沃诺拉赞。