钾离子竞争性酸阻滞剂的药学特征研究进展

钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)是一类新型抑酸药,通过与H^(+),K^(+)-ATP酶的K^(+)结合位点附近可逆结合,抑制其构象转变而无法完成H^(+)、K^(+)交换,以K^(+)竞争性的方式抑制胃酸分泌。P-CAB独特的结构与新颖的作用机制赋予其优于其他质子泵抑制剂(PPI)的药学特征,使其成为了酸相关性疾病(ARDs)的新选择。就P-CAB的药学特征展开综述。

国产创新钾离子竞争性酸阻滞剂在酸相关疾病中的应用价值

酸相关疾病是消化科常见疾病,具有病程长、易复发的特点,经常导致烧心、反酸等不适症状,给患者的日常活动、工作效率和生活质量等方面带来不利影响。抑酸是酸相关疾病治疗的关键,从最初的弱碱性药品、H2受体拮抗剂到目前最常用的质子泵抑制剂。近年来,新一代钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium-competitive acid blocker,P-CAB)的出现,实现了更快、更持久、更稳定的抑酸作用。目前全球已有多款P-CAB获批酸相关疾病适应证,替戈拉生作为我国首款自主研发的P-CAB,不仅为我国酸相关疾病治疗带来新选择,也对我国新药研发具有重大意义。本研究基于替戈拉生相关循证医学证据,梳理国产创新P-CAB在酸相关疾病中的价值,为酸相关疾病临床用药提供参考依据。

钾竞争性酸阻断剂治疗酸相关疾病的研究进展

钾竞争性酸阻断剂(potassium-competitive acid blockers,P-CABs)是一类新型抑酸药物,通过竞争性地阻断胃H+/K+-ATP酶的钾离子结合位点进而产生抑制胃酸分泌的作用。代表药物有伏诺拉生、替戈拉生、瑞普拉生等。P-CABs目前已成为酸相关性疾病治疗领域的研究热点。经大量临床研究证实,与传统抑酸剂相比,P-CABs在治疗胃食管反流病、嗜酸性食管炎、幽门螺杆菌感染、内镜下黏膜下剥离术后人工溃疡和迟发性出血以及消化性溃疡等方面具有起效快、抑酸作用更强和更持久、安全性良好的优点。

蜈蚣毒液中钾离子通道Kv4.1抑制剂SsTx-P2的分离和结构鉴定

目的:挖掘蜈蚣毒液中的电压门控钾离子通道Kv4.1多肽抑制剂,确定其一级结构,并对其空间结构进行建模分析。方法:利用离子交换层析和反相高效液相色谱对蜈蚣毒液的多肽组分进行分离纯化,通过全细胞膜片钳技术鉴定能够抑制Kv4.1通道的多肽;运用基质辅助激光解析电离-飞行时间质谱鉴定多肽的分子量,借助Edman降解测序和二维质谱测序确定多肽的一级结构;基于迭代线程装配细化在线分析建立多肽空间结构模型。结果:从蜈蚣毒液中分离纯化得到一条能够抑制Kv4.1通道的多肽SsTx-P2,分子量为6122.8,氨基酸序列为NH2-ELTWDFVRTCCKLFPDKSECTKACATEFTGGDESRLKDVWPRKLRSGDSRLKD-OH,其在1.0µmol/L浓度下能够抑制Kv4.1通道超过95%的电流。空间结构模型显示,多肽SsTx-P2拥有一个保守的螺旋结构。结论:本文通过分离纯化从蜈蚣毒液中得到一条多肽SsTx-P2,能够强效抑制钾离子通道Kv4.1,其空间结构具有一定的保守性。

钾离子竞争性酸阻断剂在反流性食管炎中的治疗进展

反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)是一种由多种损伤因素所致的以食管下括约肌障碍为主的胃食管动力障碍性疾病,临床上多使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)等抑酸药物治疗,但随着耐质子泵抑制剂型反流性食管炎病例的增多,对抑酸药的药代动力学及药效学表现出更高的需求。近年来一类新型的抑酸药物钾离子竞争性酸阻断剂(potassium-competitive acid blockers,P-CABs)的出现解决了传统的质子泵抑制剂在临床上的一些不足,表现出首剂全效、更持久的抑酸作用、对胃酸分泌的抑制作用不受胃酸分泌状态的影响、药物代谢和功效的个体差异更小、给药疗效不受是否摄食的影响等特点,对糜烂性食管炎及耐PPIs的严重糜烂性食管炎的疗效都有明显的优势,同时更具有成本效益,有望取代PPIs成为反流性食管炎的一线治疗方案。

钾离子竞争性酸阻滞剂在酸相关疾病中的应用

酸相关疾病是一类消化系统中的常见慢性疾病.质子泵抑制剂现已成为治疗酸相关疾病的一线用药,然而临床应用中逐渐显现出一些局限性,如半衰期短、起效较慢、抑酸不充分、药理作用受CYP2C19基因多态性影响、夜间酸突破等,导致分酸相关疾病患者的症状不能获得充分缓解,以及难治、复发、直接的健康相关生活质量下降和经济负担增大.钾离子竞争性酸阻滞剂是一种新型抗分泌药,能够克服传统质子泵抑制剂的多种局限性,在临床应用中显示出更好的抑酸效应和安全性,可能成为解决酸相关疾病治疗中未满足的医疗需求的新策略,但也需要继续观察潜在的不良反应.本文综述了酸相关疾病治疗中面临的挑战,以及钾离子竞争性酸阻滞剂在酸相关疾病预防和治疗中的优势和前景.

新型抑酸药物钾离子竞争型酸阻滞剂研发进展

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)的问世是酸相关性疾病治疗史上一个重要的里程碑。然而,此类药物存在着一些药动学与药效学上的缺陷。钾离子竞争型酸阻滞剂(potassium-competitive acid blockers,P-CABs)以钾离子竞争性的方式、可逆性地结合于质子泵从而达到抑制胃酸分泌的作用并且具有多种优势。本文回顾了该类药物的研发经历、药理学特点及临床研究,并着重介绍了已上市的瑞伐拉赞和沃诺拉赞,以期为酸相关性疾病的药物治疗提供新的参考。

钾竞争性酸阻断剂应用研究进展

钾竞争性酸阻断剂(potassium-competitive acid blockers,P-CABs)是一类竞争性阻滞胃壁细胞质子泵上钾离子通道的药物,具有强效抑制胃酸分泌的功效,2019年在我国上市。代表药物有沃诺拉赞、瑞伐拉赞及特戈拉赞。目前主要用于胃食管反流病、消化性溃疡、幽门螺旋杆菌(H.pylori)根除以及上消化道出血的治疗和预防。本文就P-CABs作用机制、药代动力学特点、安全性及临床应用情况等方面进行当前研究进展的论述,旨在为新药临床应用及深入研究提供相应参考。

酸敏感离子通道抑制剂的研究进展

酸敏感离子通道(ASICs)是一类由胞外H+激活的阳离子通道。已发现的6个ASICs亚基在触觉、痛觉、酸味觉以及学习记忆中有重要的生理作用,同时,它们参与某些病理反应,可以被神经肽、温度、金属离子以及缺血诱导产生的一些活性物质所调控。基于其病理作用,ASICs抑制剂的研发成为药物化学研究的热点之一。本文综述了近年来对ASICs的结构、生理和病理作用及几类ASICs抑制剂的最新研究进展,并进行了展望。

表皮生长因子受体的ATP竞争性抑制剂

综述了表皮生长因子受体酪氨酸激酶的ATP竞争性抑制剂的研究进展 ,介绍了抑制剂结合受体蛋白的方式及其作用机理 ,重点介绍了可逆抑制剂和不可逆抑制剂的作用机理及其构效关系 .

钾离子竞争性酸阻滞剂治疗酸相关疾病有效性和安全性的Meta分析

目的:系统评价钾离子阻滞剂治疗酸相关疾病的有效性和安全性,为临床用药提供循证参考。方法:计算机搜索PubMed、Scopus、Embase、Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普和万方数据等,检索时限均为建库至2023年7月。收集数据库中发表的钾离子阻滞剂治疗酸相关疾病的临床随机对照试验文献,筛选文献,提取数据后,用Cochrane系统评价员手册5.1. 0推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评价,依据纳入、排除标准筛选文献、整理资料,采用RevMan 5.4进行Meta分析。结果:最终共纳入43篇文献,共10 840例患者。在幽门螺旋杆菌感染治疗分析中,意向治疗(ITT)分析和符合方案(PP)分析,试验组患者的总体根除率均较对照组显著升高,分别为87.41%vs. 79.86%[OR=1.80,95%CI(1.36,2.37),P<0.000 01]和89.95%vs. 83.54%[OR=1.87,95%CI(1.45,2.41),P<0.000 01]。在胃食管反流治疗分析中,试验组患者的临床有效率较对照组高,分别为66.27%vs. 58.38%[OR=1.84,95%CI(1.14,2.97),P=0.01]。在糜烂性食管炎治疗分析中,试验组患者的糜烂性食管炎愈合率明显高于对照组,分别为94.73%vs. 89.69%[OR=2.13,95%CI(1.59,2.86),P<0.000 01]。在溃疡治愈方面,试验组与对照组治疗效果相当。试验组患者的总体不良事件发生率较对照组显著降低,分别为28.9%vs. 32.05%[OR=0.85,95%CI(0.77,0.94),P=0.000 9]。结论:与质子泵抑制剂相比,钾离子阻滞剂治疗酸相关疾病的有效性和安全性较好。

不同抑酸剂治疗Hp感染伴反流性食管炎的临床疗效分析

目的 比较伏诺拉生四联疗法与传统的雷贝拉唑四联疗法治疗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)感染伴反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)患者的临床疗效及安全性。方法 回顾性分析2023-01~10月在作者单位就诊的265例Hp感染伴RE患者的临床资料。根据治疗方案分为伏诺拉生组(n=102)和雷贝拉唑组(n=163)。比较两组患者的临床基线资料,分析治疗后的Hp根除率,记录胃食管反流病量表(gastroesophageal reflux disease questionnaire, GerdQ)评分,比较临床疗效,并观察不良反应发生情况。结果 两组Hp感染伴RE患者临床基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。伏诺拉生组患者的Hp根除率显著高于雷贝拉唑组(P<0.05);治疗6周后,伏诺拉生组患者的GerdQ评分明显低于雷贝拉唑组,治疗总有效率显著高于雷贝拉唑组(P均<0.05)。两组Hp感染伴RE患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 伏诺拉生四联疗法可显著提高Hp感染伴RE患者的Hp根除率和RE临床疗效,是一种值得推荐的安全有效治疗方案。

酪氨酸激酶2抑制剂的研究进展

酪氨酸激酶2(TYK2)作为两面神激酶非受体酪氨酸激酶家族的一员,被IL-12、IL-23和I-IFN等多种细胞因子激活,启动信号转导及转录激活因子(STAT)将信号传递到细胞核内,启动炎症免疫反应,参与多种慢性炎症和自身免疫性疾病进展。目前,关于TYK2抑制剂的报道逐渐增多,主要靶向该蛋白的激酶结构域(JH1)和假激酶结构域(JH2),前者为ATP竞争性抑制剂,后者为变构调节剂。由于变构抑制剂的结合位点为非ATP竞争结构域,可较容易地获得激酶选择性以下调不良反应的发生,同时减少氨基酸突变所造成的耐药问题,因此,该类抑制剂正逐渐被科研工作者青睐。从TYK2结构特点出发,分别介绍靶向JH1和JH2的抑制剂,为以后的研究提供参考。

Kv1.5钾离子通道抑制剂抗心房纤颤研究进展

心房纤颤(AF)是常见室上性快速心律失常,可单独发病,亦可与心力衰竭、心肌梗死等伴发。胺碘酮与多非利特等临床常用药物,仅能减少AF发作次数与时间,很难使其恢复正常窦性节律,且因其选择性差,可诱发严重室性心律失常。因此,研发新型抗AF药物十分迫切。Kv1.5钾离子通道仅在心房肌表达,选择性强,可望成为抗AF药物设计的高选择性靶标。现综述Kv1.5钾离子通道抑制剂抗AF的应用与作用机制,以期为抗AF药物研发与临床应用提供参考。

新型钾离子竞争性酸阻滞剂替戈拉生与奥美拉唑治疗胃食管反流病的临床疗效比较

目的:比较新型钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)替戈拉生与奥美拉唑治疗胃食管反流病(GERD)的临床疗效。方法:选择2023年1月-2024年1月收治的80例GERD患者,按照随机数表法分为对照组(n=40)和观察组(n=40)。两组在常规治疗基础上,对照组予以奥美拉唑治疗,观察组予以P-CAB替戈拉生治疗,疗程为8周。比较两组治疗前后症状程度[反流性疾病问卷(RDQ)]、实验室指标[白介素-6(IL-6)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)]、生活质量[胃食管反流病健康相关生存质量量表(GERD-HRQL)]。比较两组疗效及不良反应。结果:与对照组相比,观察组总有效率高于对照组(P<0.05);治疗后,两组IL-6,hs-CRP水平和RDQ,GERD-HRQL评分均下降,且观察组均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:与奥美拉唑比较,P-CAB替戈拉生治疗GERD疗效确切,可减轻患者症状,降低炎症因子水平,改善患者生活质量,且不良反应少。

次黄嘌呤与氧嗪酸钾不同剂量配伍制备高尿酸血症大鼠模型

目的确定次黄嘌呤与尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾(OAPS)伍用制备高尿酸血症大鼠模型的合适剂量,为制备持续性高尿酸血症及痛风大鼠模型提供实验依据。方法给大鼠不同配伍剂量的次黄嘌呤(ig)与OAPS(sc)制备代谢性高尿酸血症大鼠模型,于造模后不同时间观察模型大鼠血清尿酸、尿素氮和肌酐水平。结果次黄嘌呤分别为125,250和500mg·kg-1,OAPS以25,50和100mg·kg-1与每个剂量的次黄嘌呤伍用造模。造模后3h血清尿酸和肌酐浓度均有所升高,造模后9h血清尿素氮浓度明显升高。在次黄嘌呤为500mg·kg-1,OAPS为100mg·kg-1时,造模后3,9和12h模型大鼠血清尿酸浓度分别为(781±167),(627±291)和(366±196)μmol·L-1,明显高于正常对照组(86±10),(75±16)和(80±15)μmol·L-1;造模后24h,血清尿素氮和肌酐水平〔(199±96)mg.L-1和(55±16)μmol·L-1〕均明显高于正常对照组〔(61±5)mg.L-1和(21±2)μmol·L-1〕。结论次黄嘌呤500mg·kg-1和OAPS100mg·kg-1伍用制备的代谢性高尿酸血症大鼠模型具有血清尿酸浓度高和维持时间长的特点。

注射用阿莫西林钠克拉维酸钾联合质子泵抑制剂、铋剂治疗幽门螺杆菌感染的临床效果

目的:探讨注射用阿莫西林钠克拉维酸钾联合质子泵抑制剂(PPI)、铋剂治疗幽门螺杆菌(Hp)感染的效果及安全性。方法:选取2021年6月-2022年6月张掖市中医医院收治的Hp感染患者98例为观察对象,根据随机数字表法分为对照组与观察组,各49例。对照组给予传统三联疗法治疗,观察组给予注射用阿莫西林钠克拉维酸钾联合PPI、铋剂治疗,比较两组患者临床疗效、Hp根除率、炎性因子[C反应蛋白(CPR)、白细胞介素-17(IL-17)]、生活质量、不良反应发生率。结果:观察组治疗总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组Hp根除率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组CRP、IL-17水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,两组患者角色受限、躯体疼痛、生命活力、总体健康、精神健康评分均升高,观察组高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:Hp感染患者采取注射用阿莫西林钠克拉维酸钾联合PPI、铋剂治疗的效果更优,可明显增加Hp根除率,改善患者炎性因子水平及生活质量,安全性较高。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂高通量筛选模型的建立

目的:建立表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)抑制剂的高通量筛选模型。方法:通过基因工程技术表达EGFR-RTK,ELISA法验证其生物学活性;应用表面等离子共振原理筛选与激酶具有结合活性的化合物,ELISA法检测其生物学活性。结果:在原核表达系统中成功表达具有生物学活性的EGFR-RTK蛋白。将蛋白偶联至生物芯片,阳性化合物EI 188与EGFR酪氨酸激酶结合的Kd值为5.00×10-7mol.L-1,IC50为12.37μmol.L-1,与预期结果一致。应用该模型筛选31个待测化合物,发现了6个具有结合活性和酶抑制活性的EGFR-RTK抑制剂。结论:成功建立了基于表面等离子共振原理和ELISA法的高通量EGFR-RTK抑制剂的筛选模型,为发现新型酪氨酸激酶抑制剂奠定了基础。

钙信号抑制剂加剧低钾胁迫对烟草幼苗光合特性及钾吸收的影响

【目的】研究低钾胁迫抑制钙信号传导对植株幼苗叶片光合特性及钾吸收的影响,为缓解作物的低钾胁迫提供理论依据。【方法】以烟草品种K326为试验材料进行了室内水培试验。烟草幼苗先在营养液正常钾(K^(+)5 mmol/L)和缺钾(K^(+)0.15 mmol/L)营养液中生长8天,然后在营养液中分别施加钙通道有机阻断剂Vp、钙通道无机阻断剂LaCl_(3)和钙离子螯合剂(EGTA)钙信号抑制剂,继续生长4天后取样,测定植株干鲜重、电导率、活性氧含量、叶片抗氧化酶活性、叶片光合特性等指标和植株地上、地下部钾素浓度及钾离子吸收相关基因表达量。【结果】(1)不添加钙通道抑制剂或螯合剂条件下,低钾胁迫的烟株地上部和根系干重较常钾水平显著降低了59.29%、39.82%,鲜重显著降低了51.58%、48.19%,除水汽压饱和亏外的其余5项光合特性指标显著降低,植株地上部和根系钾含量分别显著降低了39.31%和77.05%,而叶中可溶性蛋白、相对电导率、过氧化氢含量则显著增加,NKT2、NtKC1、NtHAK1、NtHAK5基因的相对表达量分别增加了2.09、3.32、3.23、12.34倍。(2)常钾水平下,3个钙抑制剂处理未明显影响地上部和根系干鲜重,而低钾水平下,钙抑制处理的地上部鲜重和干重显著高于无钙抑制剂对照。两个钾水平下,与各自对照相比,3个钙抑制剂处理的叶片相对电导率、活性氧积累量均显著增加,抗氧化酶SOD和POD活性、叶绿素含量显著减少,光合特性指标(除水汽压饱和亏外)明显降低。(3)两个钾水平下,3个钙信号抑制剂处理的烟株地上部和根系钾含量均显著低于其对照,低钾胁迫下平均降低幅度分别达到25.54%和53.36%。低钾胁迫下,钾离子通道基因NKT2、NtKC1和转运蛋白基因NtHAK1、NtHAK5在根系中的相对表达量分别平均降低了60.60%、50.62%、38.61%、69.79%,钙通道相关基因NtCNGC1和NtCNGC11在根中的相对表达量分别平均降低了95.36%和87.04%。【结论】低钾胁迫明显影响烟株幼苗生长、光合作用及对钾素的吸收和积累。低钾水平下,外施钙通道抑制剂或螯合剂可进一步降低烟草叶片抗氧化酶活性,减弱烟株叶片光合作用,并抑制根中钾吸收相关基因的表达和烟株对钾素的吸收。