钾-氯离子协同转运蛋白2在神经系统疾病中的研究进展

钾-氯离子协同转运蛋白2（KCC2）大量表达于哺乳动物成熟神经元中。众多研究表明KCC2与多种神经系统疾病的发生机制密切相关，从而广受关注。本文将综述KCC2在神经系统疾病中的最新研究进展。

电针对神经病理性疼痛大鼠痛觉过敏及脊髓背角钾-氯离子协同转运体2表达的影响

目的:观察患侧电针和健侧电针足三里穴、阳陵泉穴对神经病理性疼痛大鼠行为学表现以及脊髓背角钾-氯离子协同转运体2(KCC2)表达的影响,探讨患侧选穴和健侧选穴两种针刺方案的镇痛效应,以及KCC2在电针镇痛效应中的作用。方法:将40只雄性SD大鼠随机分为4组:假模组、模型组、患侧电针组、健侧电针组,每组10只。建立大鼠坐骨神经慢性压迫性损伤(CCI)模型,治疗组于术后1周开始电针治疗,每天1次,连续7天。各组于术前(0天)及术后3、5、7、10、12、14天分别测量大鼠患侧足机械足反射阈值(MWT)和热缩足反射潜伏期(TWL)。术后14天处死大鼠,取脊髓组织行HE染色观察组织病理学改变,并采用免疫组化方法检测脊髓背角KCC2蛋白的表达。结果:与术前比较,CCI各组大鼠痛阈明显降低,出现痛觉过敏(P<0.001),电针治疗后大鼠MWT和TWL均有不同程度的持续升高,且患侧与健侧电针相比无明显差异。HE染色结果提示,患侧电针组与健侧电针组脊髓背角组织及神经元病变程度较模型组减轻。术后14天患侧与健侧电针组较模型组脊髓背角患侧KCC2表达显著增加(P<0.05),并且患侧电针组与健侧电针组无明显差异。结论:患侧电针和健侧电针能产生类似的镇痛效果,均可减轻外周神经损伤后引起的痛觉过敏。患侧电针与健侧电针治疗均可抑制KCC2蛋白的表达下调,电针的镇痛作用可能是通过增加脊髓背角中KCC2的表达实现的。

颅脑创伤后海马区钾-氯协同转运蛋白-2、γ-氨基丁酸的表达变化及亚低温治疗对其影响

目的探讨脑创伤(TBI)大鼠钾-氯协同转运蛋白2(KCC2)和γ-氨基丁酸(GABA)的表达变化及亚低温治疗对其影响。方法将30只Wistar大鼠随机分为对照组(C组)、创伤组(TBI组,给予液压冲击,不做处理)和治疗组(T组,液压冲击后接受亚低温治疗,32℃),亚低温干预在创伤后即刻给予32℃低温处理持续6 h。高效液相色谱法测定GABA水平,酶联免疫吸附试验检测各组大鼠血清KCC2水平;反转录-聚合酶链反应、Western blotting检测各组大鼠脑组织中KCC2 mRNA和蛋白的表达。结果与C组比较,T组、TBI组大鼠血清KCC2水平、脑组织KCC2蛋白及mRNA表达均显著降低(P<0.05);T组大鼠血清KCC2水平较TBI组显著增高,差异有统计学意义(P<0.05);GABA变化趋势与KCC2相反。结论 KCC2在大鼠脑创伤过程中表达降低,亚低温进行干预可上调KCC2的表达、下调GABA表达。

运动训练对脊髓损伤后痉挛大鼠脊髓内钾-氯离子协同转运体2表达的影响

目的:研究运动训练对脊髓损伤(SCI)后痉挛大鼠行为学表现及脊髓内钾-氯离子协同转运体2(KCC2)表达的影响,探讨KCC2在运动训练的解痉效应中的作用。方法:将30只雌性SD大鼠随机分为假手术组、对照组、实验组。采用改良Allen撞击法建立脊髓损伤后痉挛模型,使用BBB评分、Ashworth评分来评估三组大鼠术后行为学变化,并于术后5周用免疫组化技术检测各组大鼠损伤远段脊髓KCC2表达。结果:假手术组术后行为学评分一直保持正常。术后1d—5周,对照组和实验组的BBB评分均持续升高,且2组组内不同时间点的BBB评分差异均有显著性意义(P<0.05)。术后2—5周,实验组评分均高于对照组,且差异均有显著性意义(P<0.05)。对照组和实验组在术后1周左右出现痉挛,后痉挛程度逐渐加重,至术后5周左右降低,2组组内不同时间点的Ashworth评定结果差异均有显著性意义(P<0.05)。术后3—5周,对照组评定等级均高于实验组,差异有显著性意义(P<0.05)。三组大鼠脊髓运动神经元胞膜上KCC2表达水平比较,组间差异有显著性意义(P<0.05)。与假手术组相比,其余两组大鼠KCC2蛋白表达下调(P<0.05);与对照组相比,实验组能够明显上调KCC2蛋白的表达(P<0.05),但仍低于假手术组(P<0.05)。结论:运动训练可以促进脊髓损伤后运动功能恢复,有效缓解痉挛,并可抑制KCC2表达的下调,运动训练的解痉效应可能是通过增加KCC2表达实现的。

钾-氯离子协同转运体2与癫痫

钾-氯离子转运体2仅在中枢神经系统表达,具有神经元特异性。KCC2在维持神经元内氯离子的浓度发挥重要的作用,它主要调节细胞内Cl-的外向流量,使神经元内氯离子浓度低于它的电化学平衡单位,使γ-氨基丁酸能神经元发生超级化的突触后抑制性反应。KCC2在癫痫发病过程中具有重要的作用,在神经元内KCC2的表达减少,使细胞内Cl-增加,改变了神经元内Cl-的稳态,改变γ-氨基丁酸的突触后抑制性电位,GABA能反应向去极化方向转换,促进癫痫发生与发展。

大鼠局灶性脑缺血-再灌注损伤对钾氯协同转运蛋白2表达的影响

目的探讨大鼠局灶性脑缺血-再灌注损伤对钾氯协同转运蛋白2(KCC2)表达的影响。方法健康雄性SD大鼠36只,体重250～300g,随机均分为假手术组(S组)和缺血-再灌注组(IR组)。IR组采用大脑中动脉栓塞2h,再灌注3、24、48h的方法建立局灶性脑缺血-再灌注模型,S组除不插入栓线外,其余步骤相同。采用免疫组化法测定大鼠海马和皮质KCC2的表达,用HE染色观察脑组织形态学改变。结果与S组比较,再灌注后IR组大鼠大脑皮质和海马KCC2表达下调(P<0.05)。与再灌注3h比较,再灌注24、48hIR组皮质KCC2表达明显增多(P<0.05)。结论大鼠局灶性脑缺血-再灌注损伤降低海马和皮质KCC2的表达。

高盐饮食对更年期焦虑小鼠海马钾离子-氯离子共转运体2、钠-钾-氯离子失转运体1表达的影响

目的研究高盐饮食对更年期焦虑症小鼠钾离子-氯离子共转运体2(KCC2)、钠-钾-氯离子共转运体1(NKCC1)表达的影响。方法将大鼠随机分为空白组、模型组、4%高盐饮食组、8%高盐饮食组。其中4%高盐饮食组、8%高盐饮食组经高盐饮食干预1个月后,HE染色观察脑部结构,免疫组织化学观察KCC2、NKCC1表达情况。结果高盐饮食使更年期焦虑小鼠海马区锥体细胞排列紊乱,神经元数目明显减少,细胞轮廓模糊,出现大量的空泡现象,细胞形态不规则,细胞间隙明显增大;模型组KCC2表达的阳性细胞明显减少,高盐饮食组阳性细胞极少;模型组NKCC1表达阳性细胞明显增多,高盐饮食组阳性细胞增多更明显。结论高盐饮食加重更年期焦虑症的发生可能与KCC2及NKCC1之间的动态平衡被打破有关。

钾-氯离子协同转运体2信号通路与神经病理性疼痛的关系

神经病理性疼痛(Neuropathic pain,NP)由神经炎症所诱发,主要表现为慢性疼痛和疼痛感觉异常等,常引发焦虑、抑郁和社交障碍,发病率也呈逐年上升态势。神经病理性疼痛发病机制复杂,其中钾-氯离子协同转运体2(K+-Cl-cotransporter 2,KCC2)是调节神经病理性疼痛的重要信号分子,也是神经病理性疼痛的治疗靶点。同时,神经病理性疼痛的干预手段也较局限,而运用电针治疗由选择性坐骨神经分支损伤(Spared nerve injury,SNI)诱导的神经病理性疼痛已得到广泛认可,但其具体作用的分子路径尚不明确。本文对KCC2信号通路与神经病理性疼痛的关系进行综述,为进一步探讨KCC2信号通路是否可能参与电针治疗神经病理性疼痛的过程提供理论依据。

APP/PS1小鼠嗅球神经元的早期树突分支和长度及钾-氯离子共运转体2蛋白表达异常

目的探讨嗅球(OB)神经元的形态和相关蛋白的变化,探讨导致阿尔茨海默病(AD)嗅觉功能障碍的原因。方法采用高尔基-考克斯(Golgi-Cox)染色技术评估AD模型小鼠(APP/PS1小鼠)的OB和前梨状皮质(aPC)的神经元形态变化;使用Sholl分析对神经元的形态学进行测量;采用Western blotting检测蛋白质表达水平。结果高尔基-考克斯染色结果显示,在3~5月龄,该模型鼠尚未表现出AD的病理特征及认知障碍时,OB已经发生神经元树突长度和分支数量的显著减少。Western blotting检测发现,对神经元形态和突触功能至关重要的钾-氯离子共转运体2(KCC2)蛋白表达在3~5月龄APP/PS1小鼠的OB中显著降低。结论异常的神经元形态和KCC2信号途径改变可能是AD早期嗅觉功能障碍的基础;维持KCC2信号正常有望成为干预AD早期嗅觉异常的有效途径之一。

听觉系统发育中的氯离子协同转运蛋白、氯离子内稳态及突触抑制

对成年脊椎动物神经系统中抑制性神经递质甘氨酸和γ-氨基丁酸作用的研究已经比较深入，其中包括非常适合于分析抑制性神经递质转运的听觉系统。为了充分认识甘氨酸和γ-氨基丁酸的转运，需要足够了解这类精确组成的突触发育过程以及在发育过程中甘氨酸能和γ-氨基丁酸能信号的作用，包括氯离子协同转运蛋白（CCCs ）调节细胞质氯离子的动态变化。

胰岛素样生长因子-2对子宫颈癌细胞表面钾氯离子协同转运子表达的影响

目的研究子宫颈癌Caski细胞株中,胰岛素样生长因子-2(IGF-2)刺激细胞增殖的同时,对钾氯离子协同转运子(kcc)基因表达的调节作用。方法2006年1月至8月于中国医科大学盛京医院院中心实验室,采用酶联免疫吸附实验法确定不同时间点IGF-2细胞增殖曲线,采用聚合酶链反应法比较不同浓度、不同时间IGF-2作用下kcc1、kcc3、kcc4 mRNA表达水平的差异。结果低浓度的IGF-2刺激Caski细胞增殖的同时抑制细胞表面kcc基因的表达,kcc1、kcc3、kcc4 mRNA分别下降30%、50%和80%,随着IGF-2浓度的升高,对kcc基因的作用逐渐减弱。结论IGF-2对Caski细胞表面的kcc基因表达存在影响,这种刺激作用呈时间和浓度依赖性。为进一步研究IGF2通过kcc参与子宫颈细胞恶变过程提供了实验依据。

钾-氯离子协同转运体2参与痛觉敏化形成的研究进展

背景痛觉敏化的机制尚未清楚，以往研究集中在神经系统兴奋性增强，近年来抑制性功能下调在痛觉敏化中的作用引起关注。中枢神经系统抑制性受体^y氧基丁酸A（γ-aminobutyricacidA，GABA。）受体的标志性蛋白之一钾-氯离子协同转运体2（K＋-Cl-cotransporter2，KCC2）在神经元从抑制到兴奋的转变中起了重要作用。KCC2通过影响Cl-的浓度来影响吖一氨基丁酸／甘氨酸所介导的抑制作用，进而影响神经系统兴奋性。目的就KCC2在痛觉敏化发生过程中的作用及相关通路进行综述。内容多种细胞外信号可以激活小胶质细胞并且引起P2X4Rs的上调；P2X4Rs的激活触发脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）从小胶质细胞的释放；BDNF到神经元的酪氨酸蛋白激酶B受体（tyrosine kinase Breceptor，TrkB）信号通路改变KCC2的功能，导致神经元Cl-外排能力的降低，从而抑制1弓瓦基丁酸／甘氨酸所介导的抑制作用。趋向研究KCC2参与痛觉敏化形成的机制，为痛觉过敏化的治疗提供新的靶点。

脊髓水平钾氯离子协同转运体2在尼古丁戒断大鼠痛觉过敏中的表达

目的观察尼古丁戒断后大鼠痛觉过敏中脊髓水平钾氯离子协同转运体2（K＋-Cl-cotransporter2，KCC2）的表达。方法健康雄性sD大鼠60只，体重180g～250g，采用随机数字表法分为3组：正常对照组（C组，12只）、生理盐水组（NS组，12只）、尼古丁戒断组（NT组，36只）。C组不注射，Ns组和NT组分别皮下注射生理盐水、尼古丁3mg／kg，3次，d，连续7d，末次注射后60min皮下注射美加明1mg／kg。观察大鼠尼古丁戒断后热缩足反射阈值（thermalwithdrawallatency，TWL）的变化及脊髓KCC2表达水平。采用免疫荧光法检测大鼠脊髓KCC2的分布，Westernblot法检测KCC2蛋白的表达变化。结果NS组TwL与C组比较差异无统计学意义（P〉0．05）；与c组比较，NT组TwL在尼古丁戒断后1d-7d显著缩短（P〈0．01），且在尼古丁戒断后第4天降为最低[（16．2±0．6）s比（8．4±0．3）s]（P〈0．01）。C组和Ns组脊髓水平KCC2表达相对值比较差异无统计学意义（P〉0．05）；NT组脊髓背角浅层的KCC2表达相对值较C组显著减少[（1．042±0．022）比（0．231±0．013）]（P〈0．01）。结论尼古丁戒断后大鼠痛觉过敏形成中脊髓背角浅层的KCC2表达降低。

大鼠缰内侧核神经元缺少MAP2和KCC2的表达

为了观察神经元结构蛋白微管相关蛋白2(MAP2)和钾离子-氯离子共转运体2(KCC2)在缰内侧核神经元内的表达,本实验采用2组成年SD大鼠,一组作常规灌注固定,冰冻切片,KCC2和MAP2的免疫荧光组织化学染色;另一组断头取脑,分别取缰内侧核和缰外侧核,用Western blotting法检测KCC2和MAP2的表达。结果显示:KCC2和MAP2在缰内侧核内的表达非常弱,但在缰外侧核有丰富表达。以上结果表明,缰内侧核神经元缺少神经元结构蛋白MAP2和KCC2的表达。

NKCC1和KCC2在致痫性局灶性脑皮质发育不良中表达差异性研究

目的探讨钠-钾-氯离子共同转运体1(bumetanide-sensitive sodium-potassium-1-chloride transporter,NKCC1)和钾-氯离子共同转运体2(K+-C1-cotransporter 2,KCC2)在致痫性局灶性脑皮质发育不良中表达差异性情况及其意义。方法依据新疆喀什地区第一人民医院及南方医科大学南方医院病理科的术后病理诊断,参考局灶性脑皮质发育不良(focal cortical dysplasia,FCD)Palmini分型标准,将采集实验标本分为FCDⅠa、Ⅰb、Ⅱa和Ⅱb 4组。实验设置实验组和自身对照组,实验组标本取材于手术中皮层脑电监测提示的癫痫责任灶皮质,自身对照组标本取材于皮层脑电监测提示的非癫痫责任病灶皮质,用实时荧光定量核酸扩增(RT-QPCR)和蛋白质印迹(WB)分别在mRNA水平和蛋白水平分析NKCC1和KCC2在FCD不同亚型间的表达及其差异性。结果 49例病例共分为4组,包括FCDⅠa(10例),FCDⅠb(20例),FCDⅡa(9例),FCDⅡb(10例)4组。WB研究中共纳入47例,RT-QPCR研究中49例病例全部纳入。FCDⅠa亚型中NKCC1和NKCC1mRNA表达与自身对照组比较均未见明显变化,而KCC2表达下调,KCC2mRNA表达上调;FCDⅠb亚型中NKCC1和NKCC1mRNA表达与自身对照组比较均未见明显变化,而KCC2和KCC2mRNA表达均下调;FCDⅡa亚型中NKCC1和NKCC1mRNA表达均上调,而KCC2和KCC2mRNA表达均未见明显变化;FCDⅡb亚型中NKCC1和NKCC1mRNA表达均上调,而KCC2表达下调,KCC2mRNA表达上调。结论只有FCDⅡb亚型同时涉及了NKCC1和KCC2 2种蛋白的表达异常,而其他3种亚型中仅单一涉及NKCC1或KCC2的表达异常;在蛋白表达调节层面,转录层面的调节在NKCC1的表达异常中较为重要,而转录层面和转录后层面的调控在KCC2的表达异常中同时发挥了重要作用。

水通道蛋白4在1,2-二氯乙烷中毒性脑水肿中表达研究

目的探讨水通道蛋白4(AQP4)在1,2-二氯乙烷(1,2-DCE)亚急性吸入所致中毒性脑水肿发生中的作用。方法无特定病原体级健康成年雌性SD大鼠,随机分为对照组(8只)、低剂量组(12只)和高剂量组(12只)。采用口鼻式动式吸入法染毒,3组大鼠1,2-DCE染毒剂量分别为0、600和1 800 mg/m3,连续7 d,8.0 h/d。染毒结束后,取大脑皮质行病理组织学检查,采用实时荧光定量聚合酶链反应法检测大脑皮质组织中基质金属蛋白酶2(MMP2)、钠-钾-氯共转运体1(NKCC1)、AQP4的mRNA相对表达水平,采用免疫印迹法检测大脑皮质组织中AQP4蛋白相对表达水平。结果病理组织学检查结果显示,低剂量组大鼠可见大脑皮质血管周围组织疏松,血管组织间隙扩大;高剂量组大鼠可见较明显的大脑皮质或血管周围组织疏松和空泡,程度较低剂量组严重。分别与对照组及低剂量组比较,高剂量组大鼠大脑皮质MMP2 mRNA相对表达水平均升高[(1.07±0.41)vs(1.56±0.55),(1.21±0.59)vs(1.56±0.55),P<0.05],AQP4 mRNA相对表达水平均下降[(1.03±0.25)vs(0.81±0.12),(1.00±0.20)vs(0.81±0.12),P<0.05];3组大鼠大脑皮质NKCC1 mRNA相对表达水平比较,差异无统计学意义[(1.03±0.31)vs(1.14±0.43)vs(1.36±0.50),P>0.05]。高剂量组大鼠大脑皮质AQP4蛋白相对表达水平低于对照组[(0.80±0.25)vs(1.19±0.42),P<0.05]。结论 1,2-DCE亚急性吸入所致大鼠脑水肿是以血管源性为主的混合型脑水肿,其发病机制与AQP4的表达量改变有关。

电针“阳陵泉”“曲池”对脑卒中肢体痉挛大鼠大脑皮质γ-氨基丁酸能系统的影响

目的观察电针“阳陵泉”“曲池”对脑卒中肢体痉挛(PSS)大鼠大脑皮质γ-氨基丁酸(GABA)能系统相关因子的影响,探讨其治疗PSS的可能机制。方法采用右侧大脑中动脉线栓+内囊注射N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体法制备PSS模型。将大鼠随机分为假手术组、模型组和电针组,每组10只。电针组选取患侧“阳陵泉”“曲池”电针干预,30 min/次,1次/d,连续7 d。假手术组和模型组仅抓取固定、不进行干预。对大鼠进行神经功能缺损评分和肌张力评分,电生理描记法测定大鼠肌张力,Western blot和RT-qPCR检测缺血侧大脑皮质GABA能系统合成因子谷氨酸脱羧酶65(GAD65)、重摄因子GABA转运蛋白-3(GAT-3)、传导因子钠-钾-氯协同转运蛋白1(NKCC1)蛋白及mRNA表达。结果与假手术组比较,模型组大鼠神经功能缺损评分、肌张力评分明显升高(P<0.01),肌张力明显增加(P<0.01),缺血侧大脑皮质GAD65、GAT-3蛋白及mRNA表达明显降低(P<0.01),NKCC1蛋白及mRNA表达明显升高(P<0.01);与模型组比较,电针组大鼠神经功能缺损评分、肌张力评分明显降低(P<0.05),肌张力明显减小(P<0.01),缺血侧大脑皮质GAD65、GAT-3蛋白及mRNA表达明显升高(P<0.01,P<0.05),NKCC1蛋白及mRNA表达明显降低(P<0.05,P<0.01)。结论电针“阳陵泉”“曲池”能改善PSS大鼠神经功能缺损症状,降低肌张力,缓解卒中后肢体痉挛。其机制可能是通过促进模型大鼠大脑皮质GABA合成酶GAD65、转运体GAT-3表达,抑制转运蛋白NKCC1表达,从而维持GABA能系统稳态。

基于脑脊液冲刷规律探讨枣仁安神颗粒对大鼠睡眠作用机制研究

[目的]基于脑脊液分泌和冲刷作用规律探讨枣仁安神颗粒改善正常大鼠睡眠状态的作用机制。[方法]选取雄性SD大鼠44只,随机分为正常组和枣仁安神颗粒组,每组22只。连续8 d对枣仁安神颗粒组大鼠灌服枣仁安神颗粒水溶液,正常组以等量纯净水灌服作为对照。分析大鼠给药第6至8天脑电(EEG)、肌电(EMG)特征,觉醒期、非快眼动睡眠期(NREM)、快眼动睡眠期(REM)时长,给药8 d后,超高场强核磁共振成像设备检测大鼠中脑导水管中段处脑脊液平均流速,酶联免疫吸附(ELISA)法测定大鼠大脑前额叶皮质水通道蛋白1(AQP1)和钠离子(Na^(+))-钾离子(K^(+))-氯离子(Cl-)协同转运蛋白1(NKCC1)含量,蛋白免疫印迹(Western Blot)法检测大脑前额叶皮质AQP1、NKCC1蛋白表达(因EEG植入手术含金属,无法进行核磁共振监测,故每组用于EEG描述的有8只大鼠,核磁共振监测的有6只大鼠,检测蛋白表达情况的有8只大鼠)。[结果]与正常组相比,枣仁安神颗粒组觉醒期时间缩短(P<0.01),睡眠时间增加(P<0.01),NREM、REM时间增加(P<0.01),枣仁安神颗粒组第6、7、8天之间的觉醒时间逐日减少(P<0.01),睡眠时间逐日增加(P<0.01),NREM、REM时间增加(P<0.01),对大鼠24 h睡眠结构产生影响(P<0.01),中脑导水管中段处脑脊液平均流速加快(P<0.05),大脑前额叶皮质AQP1、NKCC1含量增加(P<0.05),大脑前额叶皮质AQP1、NKCC1蛋白表达升高(P<0.05)。[结论]枣仁安神颗粒可以显著缩短正常大鼠觉醒期,延长睡眠期,特别是NREM与REM,其机制可能与增加脑脊液分泌蛋白AQP1、NKCC1的蛋白表达从而促进脑脊液冲刷有关。

离子转运／交换蛋白在缺血性脑卒中后脑水肿中的作用机制

脑卒中严重危害着人类生命健康，目前高居世界人类死因排名第二位、中国居民死亡率第二位，且发病率近年来仍呈上升趋势。脑卒中分为缺血性脑卒中及出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中的发病率更高，约占脑卒中总数的80％。

Mir-92a在癫痫中的表达及意义

目的检测癫痫中mir-92a表达水平,以探索mir-92a表达与癫痫发生发展之间的关系。方法应用原位杂交技术检测氯化锂-匹罗卡品大鼠癫痫模型发作后6 h、72 h、14 d和60 d脑组织中mir-92a的表达水平;应用荧光定量PCR技术在氯化锂-匹罗卡品大鼠癫痫模型各时间点和在难治性癫痫患者脑组织中检测mir-92a的表达情况。结果在氯化锂-匹罗卡品大鼠癫痫模型的6 h、72 h(P<0.05)中mir-92a表达水平相比正常对照下降,而在14 d和60 d(P<0.05)中mir-92a表达升高;在难治性癫痫患者脑组织中mir-92a的表达比非癫痫病人升高(P<0.05)。结论 mir-92 a在癫痫模型和难治性癫痫患者脑组织中存在异常的表达,可能通过调节钾离子-氯离子联合转运体2表达进而参与了癫痫的发生发展过程。