铜稳态失调在肌萎缩侧索硬化发病机制中的研究进展

铜对维持细胞的正常代谢功能至关重要,参与细胞中多种生理过程,包括细胞呼吸、神经肽加工和铁运输等,维持铜稳态具有重要意义。在中枢神经系统中,铜稳态参与突触功能调节及髓鞘形成过程等,铜稳态失调与多种神经退行性疾病的发生密切相关,近年研究表明,铜转运ATP酶α(ATP7A)突变后导致的铜稳态失调,可能导致了肌萎缩侧索硬化(ALS)的发生发展。本文通过综述铜稳态失调在ALS发病机制的研究进展,提出了维持铜稳态可能为ALS治疗提供新靶点的展望。

基于中医“虚、痰瘀、毒”理论探讨铜稳态失调诱导调节性细胞死亡在肝豆状核变性中的作用

肝豆状核变性(WD)是一种铜代谢障碍的染色体隐性遗传代谢性疾病,其中医核心病机为“虚、痰瘀、毒”。铜稳态失调诱导调节性细胞死亡包括多种生物学途径,在WD的发生、发展中起到了核心作用,也是WD“虚、痰瘀、毒”中医病机的微观体现。本课题组在前期研究基础上,以“补脾益肾治其本,化痰祛瘀,解毒通络治其标”为治则,从铜稳态失调诱导调节性细胞死亡机制出发,进一步探究中医药治疗WD的机制,为中西医结合治疗WD提供新的思路。

铜稳态失衡相关疾病及铜死亡的研究进展

微量元素铜在人体内发挥着重要生理功能,并参与体内许多重要的反应。在多细胞生物体内,铜的代谢包括吸收、分配、隔离和排泄。胞外铜离子的内流主要由高亲和力铜转运蛋白1介导,铜的利用途径包括Atox1-ATP7A/B-Cp途径、COX17-Sco1/2-CCO途径和CCS-SOD1途径,再由ATP7B介导释放到胆汁中的铜离子排出体外。铜转运系统在维持机体内铜稳态,确保组织正常功能方面起着关键性的作用。铜离子不足与过多均有危害,铜的稳态失衡可能会导致各种疾病,并与肿瘤的发生发展有关。最近的研究提出了铜死亡的概念,表明铜依赖性受控细胞死亡方式是一种不同于已知细胞死亡机制的新型细胞死亡方式。本文就铜转运系统、铜稳态失衡相关疾病与铜死亡进行综述,旨在为铜相关疾病的防治提供理论依据。

铜结合蛋白在铜稳态中的作用

铜稳态的破坏是神经系统病变性疾病如Menkes综合征和Wilson’s症的发病基础。铜结合蛋白是指与铜具有高亲和力,在细胞中与铜的转运、分布及分泌过程密切相关的一系列铜受体和靶蛋白。本文主要从蛋白质结构和功能、铜结合位点、铜结合能力及结合铜后的胞内传递等方面对重要的几种铜结合蛋白进行综述,并探讨其在胞内铜稳态中的作用。

肾脏铜稳态平衡调控机制研究进展

哺乳动物的生命活动过程中,几乎离不开铜和铁的氧化还原特性反应,并且铜常以Cu^(2+)的形式与其相关蛋白结合的形式作为一些功能性蛋白的辅基,同时铜结合蛋白的结构在其发挥生物学功能过程中具有重要作用。肾脏是铜排泄的器官,肾脏细胞内铜的吸收、储存、释放、转运对肾脏铜稳态很重要,肾脏铜稳态的失衡使肾脏线粒体结构发生断裂,肾脏细胞脱落导致肾脏排泄发生障碍。随着对肾脏铜转运因子与靶细胞器研究的逐步深入,论文综述了胞内的线粒体、高尔基体、胞浆分别与铜伴侣蛋白、铜转运蛋白的结合途径,阐明了铜转运蛋白(CTR1)的表达机制,铜离子转出蛋白(ATP7A)、铜离子转出蛋白(ATP7B)在高铜情况下的再分配机制,为揭示肾脏铜稳态机制奠定理论基础。

植物铜稳态相关miRNAs的研究进展

铜(Cu)是植物生长发育所必需的微量元素,参与光合作用、呼吸作用及木质素合成等多个生物学过程。铜离子具有氧化还原特性,低铜或者过量铜都会对植物造成伤害,因此植物在长期进化过程中产生了一套完整的铜稳态调控体系,其中miRNA在此体系中扮演着重要的角色。介绍了mi R397、mi R398、mi R408、mi R857、mi R1444等5种Cu-miRNAs,它们的靶基因编码了植物细胞中非常重要的4大类含铜蛋白——漆酶、超氧化物歧化酶、质体蓝素和多酚氧化酶。在铜胁迫条件下,miRNA通过调控靶基因的表达优化铜离子的分配,既保证了铜的正常供应,又避免了铜毒害。

细胞内铜稳态的分子调控机制研究进展

铜是人体必不可少微量元素之一,铜缺乏和过量均会导致机体的异常,如Menkes和Wilson病。机体及细胞铜代谢的调控和铜稳态维护至关重要,涉及到铜的吸收、分储、排泄等过程。目前的研究对铜的代谢和稳态维护主要机制已经有比较全面的新的认识,对铜稳态研究正在逐渐完善和深入。

植物的铜稳态研究综述

微量元素在植物生长发育过程中是必不可少的,因此研究植物内各种微量元素的稳态具有重要意义。铜在光合作用、呼吸作用、乙烯感应、活性氧清除和细胞壁重塑中发挥重要作用。铜的运输是由一组进化上高度保守的转运蛋白和金属伴侣共同完成的。由于根中转运蛋白的调控和高铜含量土壤非常稀缺,使得植物组织中的铜含量一般不会过高。然而,铜的利用率低会降低植物的生产能力。由于某些功能保守的基因的控制,植物会响应铜缺乏的外界环境。植物主要通过Ctr/COPT铜转运家族转运蛋白家族从细胞外吸收铜,之后由铜伴侣蛋白及P型ATP酶将铜运输到各细胞器中。铜在木质部的运输及铜从衰老叶片到嫩叶与生殖组织中进行的再分配都须要烟酰胺发挥作用。此外,铜的再分配过程须要黄色条纹状(yellow stripe-like,简称YSL)转运体及铜伴侣蛋白CCH的参与,其中CCH蛋白存在于植物的韧皮部。当铜供给不足时,植物中增加铜吸收的系统会被激活,并且使铜能更有效地被利用。一些参与铜调控的小分子RNA会下调某些不重要的铜蛋白的表达量。低铜条件下,主要的铜应答转录因子SPL7既可以激活参与铜吸收的基因的表达,又可以上调某些Cu-microRNAs的表达量。这种调节允许光合自养生物生长所需的最重要的含铜蛋白质(如质体蓝素)在一定的铜浓度范围内保持活性,这更有利于植物的生长。植物中铜过量会造成活性氧的快速积累,活性氧会破坏核酸、氧化蛋白并导致脂质过氧化,从而影响细胞的诸多功能,对细胞产生毒害。细胞内铜过量时会上调金属硫蛋白(metallothionein,简称MT)的表达以减少细胞质中游离铜离子的含量。主要阐述植物中铜稳态的作用及其研究进展,以及植物对铜的吸收与再分配过程,同时对铜在细胞内的传递及细胞内铜稳态的调控进行简单概述。并对大部分重要的含铜蛋白的研究进行简要描述。由于高等植物中铜蛋白的研究报道还较少,因此对植物中铜稳态的研究概述可以加强研究者对含铜蛋白质生物学功能的了解,同时也可以为进一步阐明植物吸收利用铜的分子机制提供依据。

外源性铜对SD鼠脑内铜稳态与γ-氨基丁酸、谷氨酸含量影响的实验研究

目的:探讨脑内铜稳态与γ-氨基丁酸、谷氨酸含量之间的关联性,了解脑内铜代谢参与神经疾病的作用机制。方法:把实验动物分为8组:对照组,戊巴比妥组,腹腔注射CuCl2组(剂量分别为2 mg/kg、10 mg/kg、50 mg/kg),CuCl2--戊巴比妥混合组(先腹腔注射CuCl2,再注射戊巴比妥)。检测SD鼠血清和海马内不同形态铜、γ-氨基丁酸和谷氨酸含量。结果:单一铜胁迫下发现随着外源铜升高血清和海马总铜及血清非蛋白结合铜和海马内谷氨酸含量显著升高,在50 mg/kg注射剂量下达到最高(P<0.02);海马非蛋白结合铜和神经递质γ-氨基丁酸含量在2 mg/kg注射剂量下达到最高(P<0.02),并随着外源铜浓度升高而降低。单一注射戊巴比妥后海马游离铜含量明显降低(P<0.02)。铜胁迫1小时后注射1%戊巴比妥结果表明,戊巴比妥能明显降低铜胁迫下海马及血清总铜和游离铜含量(P<0.05)。结论:外源铜能改变体内铜稳态;铜稳态失衡导致神经递质γ-氨基丁酸、谷氨酸含量变化,γ-氨基丁酸含量与非蛋白结合铜呈正相关。

基于Wilson病模型论肝主疏泄对铜稳态昼夜节律调控的现代研究构想

铜稳态失调引发的功能障碍涉及多种疾病,铜维持生命不仅需要细胞中铜的稳态调节,而且需要铜转运到与其相应的配体中,避免氧化应激反应。线粒体也受到生物钟的控制,如果这些机制不能正常运行,将会导致铜的过剩或缺乏引起各种疾病。在肝主疏泄昼夜节律的调控下人体的五脏是应自然界四时阴阳消长而变化的时间自稳调节系统,在这一系列转化过程中,肝是五脏应时而变的内在推动力。因此,以Wilson病为疾病模型尝试从现代医学细胞生物学层面,结合时间医学相关研究结果与肝主疏泄功能和铜稳态平衡结合进行交叉研究以阐明肝主疏泄对线粒体铜稳态昼夜节律调控的科学内涵,对揭示铜稳态失调相关疾病机体整体调节规律的深层内涵具有重要意义。

铜蓝蛋白在脂质代谢稳态调控中作用的研究进展

血浆铜蓝蛋白(ceruloplasmin,Cp)是肝脏分泌的重要蛋白质,在人体的铜离子分布和运输中扮演关键角色,并在维持铜离子稳态方面起重要作用。此外,Cp还是一种亚铁氧化酶,参与人体内铁离子的代谢。研究表明,Cp与糖尿病和心血管疾病等代谢相关疾病有密切关系。近来研究发现,Cp也参与脂质代谢的调控过程。脂质代谢平衡涉及体内脂质合成、脂肪水解、脂肪酸氧化、脂质运输和吸收等过程。脂质代谢紊乱会导致人体代谢紊乱和心血管并发症的发生。Cp通过多种方式调控脂质代谢。一方面,它通过亚铁氧化酶活性参与调节氧化应激,即在铁代谢和氧化还原反应中发挥作用。另一方面,它通过铜及含铜的代谢酶参与胆固醇、脂蛋白和脂肪酸等物质代谢过程的调控。因此,Cp通过影响铜或铁依赖性酶和相关通路在铜和铁的稳态中发挥作用进而调控脂质代谢。尽管已经发现Cp与脂质代谢密切关联的现象,但仍需要进一步研究Cp进行脂质代谢调控的确切机制。该综述总结了Cp在脂质代谢中的作用及其研究进展,以期为脂质代谢紊乱相关疾病的研究和治疗提供新的思路。

铜稳态失调与神经系统疾病研究进展

铜作为一种重要的微量元素参与人体的多种生化反应和生理过程,主要被用作各种金属酶的辅因子,其在体内处于动态平衡中,维持铜稳态对于正常人体来说是必需的。研究表明,铜稳态失调可能参与多种中枢神经系统疾病的发病过程。铜积累可通过结合三羧酸循环的脂酰化成分形成聚合体,引起细胞毒性最终导致细胞死亡,即铜死亡(Cuproptosis),但其在神经系统的作用机制尚不清楚。本文结合近年国内外文献,从铜稳态对多种神经系统疾病的影响进行综述。文献复习发现,多种神经系统疾病如脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、Menkes病、Wilson病中均存在铜稳态失调,而其中是否发生铜死亡有待商榷,铜螯合剂已被证明可缓解疾病的发生发展。表明铜死亡的发现可能为铜稳态失调相关神经系统疾病带来新的研究思路。

铜稳态与铜死亡在中枢神经系统疾病中的研究进展

作为生物体内的必需微量元素,铜积极参与各系统正常生理过程并被维持在低水平,以实现铜稳态。铜稳态一旦被打破将诱导细胞死亡,这种新的细胞死亡形式被称为铜死亡。近年来,铜死亡越来越被认为是介导中枢神经系统(CNS)疾病发病和进展的重要因素,故本文围绕铜死亡在CNS疾病中的致病机制以及相应治疗策略进行综述,以期加深研究人员对其的了解。

铜稳态失调与消化系统肿瘤相关性的研究进展

目的总结铜及其衍生物近年来在消化系统肿瘤中的研究进展,旨在为临床诊断和治疗决策提供参考。方法阅读并总结了近几年铜稳态及铜死亡相关文献,对铜在肿瘤中的作用及铜应用于肿瘤诊疗的研究进展进行综述。结果铜是一种必须微量元素,参与各种基本的生物过程。血清和组织中铜水平升高与肿瘤的发展息息相关。随着铜在各种消化系统肿瘤中作用机制的深入研究,利用铜及相关衍生物对肿瘤患者进行治疗已经成为一种新策略。结论铜及其衍生物在消化系统肿瘤诊疗中存在广阔前景,但其能否在临床患者身上获益仍然需要开展大量的临床实验证明。

Wilson病“精准驱铜”与金属内稳态的调控

金属元素通过体内平衡机制的调节和控制,使其保持正常水平和金属内稳态(metal homeostasis,MH)。当MH被破坏时,就会对机体造成各种病理性损害。各种金属元素在机体内的分布、含量和作用必须保持相对稳定,不同的金属元素之间存在着相互作用。Wilson病(Wilson's disease,WD)作为遗传性铜代谢障碍疾病的代表,是少数几个可以治疗的神经变性疾病,在其螯合疗法中出现患者的症状恶化与金属元素的重新分布和MH破坏有关。WD精准驱铜目标是在螫合疗法中弹性调整螯合剂使用剂量,建立精准的铜、铁、锌等金属元素调控目标,减少继发的金属元素介导下蛋白质聚集与氧化应激的级联反应,以恢复机体的MH。

铅对大鼠铜稳态失衡的影响及槲皮素的干预作用

目的 探讨铅暴露对大鼠体内铜及铜金属酶的影响和槲皮素的干预作用.方法 选用SPF级健康雄性SD大鼠24只,随机分为3组：对照组、醋酸铅组和醋酸铅＋槲皮素组,每组8只.醋酸铅组大鼠采用1g/L醋酸铅每日饮水染毒,对照组采用等量的醋酸钠饮水,共8周；醋酸铅＋槲皮素组大鼠在醋酸铅饮水染毒同时腹腔注射槲皮素30 mg/kg·d,共8周.应用Morris水迷宫实验测试大鼠学习记忆功能；应用石墨炉原子吸收法测定大鼠血清、海马、皮质和骨骼中铅、铜水平；应用试剂盒检测血清、海马中晚期糖基化终末产物（AGEs）的含量、超氧化物歧化酶（Cu/ZnSOD）活力以及铜蓝蛋白（CP）的含量和活性的变化.用HE染色法观察大鼠海马组织病理变化.结果 Morris水迷宫测试结果表明醋酸铅组大鼠的潜伏期为（52.50±12.04）s,高于对照组（28.08±7.31）s,差异有统计学意义（P＜0.05）,同时穿越平台的次数低于对照组；铅在皮质、海马中的蓄积量是对照组的2.72和3.79倍,铜在皮质、海马和血清自由铜中的蓄积量分别是对照组的1.15、1.48、6.44倍；海马中CP活性为（0.78±0.08） U/mg pro,低于对照组的（1.23±0.40） U/mg pro；此外CP的含量、Cu/ZnSOD的活力比对照组下降31.81％、19.49％；血清中自由铜含量与大鼠潜伏期、血铅、皮质铅和海马铅含量呈正相关（r=0.895,P=0.048;r=0.936,P=0.044;r＝0.960,P=0.040;r=0.988,P=0.012）；应用槲皮素干预后,大鼠寻找平台的潜伏期缩短了42.15％,差异有统计学意义（P＜0.05）.槲皮素组大鼠皮质、海马中的铅水平（0.246±0.58,0.202±0.049） μg/g,明显低于醋酸铅组[（0.391±0.49,0.546±0.120）μg/g],但未见海马、皮质铜水平及自由铜明显降低；槲皮素组大鼠海马中Cu/Zn SOD活力和CP的含量高于醋酸铅组.光学显微镜下可见,醋酸铅组海马组织细胞数量减少,排列紊乱；槲皮素干预后,海马组织受损情况好转.结论 铅暴露能引起机体铜稳态失调,槲皮素对铅引起的损伤有一定缓解作用.

铜代谢紊乱介导非酒精性脂肪性肝病合并肌少症的研究进展

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease)与肌少症(sarcopenia)是与年龄有关的常见慢性病共病,二者存在众多共同的病理生理因素,其潜在相关机制尚未完全阐明。近年来铜死亡作为一种新型细胞死亡方式被发现,铜稳态(copper homeostasis)在多种慢性疾病中的潜在功能角色成为当前的研究热点。肝脏内铜元素的缺失与早期非酒精性脂肪性肝病的发生密切相关,而骨骼肌内铜过载可能通过多种信号途径促进肌少症的发生,以铜蓝蛋白为代表的血清铜形成的细胞外铜过载在此过程中扮演着潜在性的功能角色。本篇综述从铜代谢角度出发阐述了铜稳态失衡与早期非酒精性脂肪性肝病合并肌少症发病的可能机制,以期为临床早期改善甚至逆转这两种代谢性疾病提供分子靶点和理论基础。

铜过载介导心肌缺血再灌注损伤的作用及机制研究进展

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的发病率逐年上升,尽管临床上治疗方法不断增加,但大量患者冠脉再通后会出现心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia-reperfusion injury,MIRI),使心肌损伤进一步加重,进而发生心肌机械性破坏、心力衰竭及恶性心律失常等心血管不良事件,导致患者生活质量下降及经济负担增加。铜作为人体中一种重要微量元素,其稳态与MIRI的发生、发展密切相关。当铜稳态失衡时,细胞内过量的铜通过氧化应激、炎症反应及铜死亡等一系列途径,加重MIRI。本文综述机体铜水平与MIRI的关系,深入探讨铜过载加重MIRI机制,有助于更全面了解铜过载在MIRI发生、发展中的作用,以期为MIRI提供新的治疗靶点。

铜肠道稳态平衡调控机制研究进展

铜是动物机体必需的微量元素之一,肠道细胞内铜的吸收、储存、释放、转运对肠道铜稳态的维护至关重要,肠道铜稳态的失衡使肠道细胞脱落导致肠道功能障碍。随着对肠道铜转运因子与靶细胞器研究的逐步深入和完善,人们取得了新的发现和认识。作者综述了胞内的线粒体、高尔基体、胞浆分别与铜伴侣蛋白、铜转运蛋白的结合途径,阐明了铜特异性转运蛋白(CTR1)的表达机制,铜转出蛋白(ATP7A、ATP7B)在高铜情况下的再分配机制及其他上皮细胞组织铜的稳态机制。根据以上机制得出,肠细胞亚细胞器的铜转运蛋白的表达位置和表达水平随其内环境铜水平的变化而趋于肠稳态形式变化。此结论为揭示肠道铜稳态机制提供了一定的理论依据。

铜死亡发生机制及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展

铜作为一种微量元素,在细胞代谢和生物过程中均扮演着重要的角色。正常情况下,细胞中铜的浓度较低,而铜的过度积累会导致细胞死亡。铜死亡是近期发现的一种新型调节性细胞死亡,这种死亡不同于细胞凋亡、铁死亡及坏死等氧化应激诱导的细胞死亡,是一种与线粒体呼吸相关的铜依赖性细胞死亡模式。铜通过与三羧酸循环中的脂质酰化成分直接结合,导致脂质化蛋白质聚集,铁硫簇蛋白质丢失,从而引起蛋白质毒性应激,导致细胞死亡。充足的铜是维持心脏正常生理功能所必需的,机体内铜水平异常可能会引发一系列心血管疾病。目前,铜诱导的细胞死亡在动脉粥样硬化、糖尿病心肌病及心力衰竭等心血管疾病的发病机制中可见报道。然而,铜死亡在心血管疾病中的研究还处于初步阶段,进一步研究铜调控的细胞死亡通路在心血管疾病发生发展中的作用机制,可为心血管疾病的预防和治疗提供新的思路。