免疫检查点抑制剂在治疗微卫星高度不稳定/错配修复缺陷型结直肠癌中的研究进展

在患有微卫星高度不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)型结直肠癌(CRC)患者中,免疫检查点抑制剂(ICIs)具有良好的疗效。本文对MSI-H/dMMR型结直肠癌的流行病学与生物学特点、ICIs对其治疗的临床效果及ICIs毒性与不良反应进行综述。

免疫检查点抑制剂治疗错配修复缺陷/微卫星高度不稳定型胃癌的研究进展

错配修复缺陷/微卫星高度不稳定型(mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high,dMMR/MSI-H)胃癌是胃癌的一个特殊分子亚型,其因独特的免疫微环境和高突变负荷对免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)高度敏感。ICIs治疗dMMR/MSI-H胃癌在多项临床研究中展现出较好的效果,但仍存在原发耐药与继发耐药的挑战。如何在这一特殊分子亚型的胃癌中选择合适的ICIs和克服耐药性是临床上亟需解决的问题。本文对ICIs的作用机制,及其治疗dMMR/MSI-H胃癌的研究进展和存在的耐药性挑战进行综述,以期为临床治疗提供参考。

错配修复缺陷的胃癌微卫星不稳定性及临床病理特征分析

目的:研究免疫组织化学(Immunohistochemistry, IHC)结果为错配修复缺陷(Mismatch Repair deficiency, dMMR)的胃癌中微卫星不稳定状态(Microsatellite Instability, MSI),比较胃癌中dMMR/MSI不同检测方法一致性,分析dMMR胃癌临床病理特征。方法:选取2020年3月至2022年7月青岛大学附属医院术前未经治疗、接受胃癌根治术的错配修复(Mismatch Repair, MMR)蛋白IHC检测结果为dMMR的病例85例,由2名病理医师对IHC结果进行复核。利用聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction, PCR)对85例同样本进行MSI状态的检测,同时分析dMMR胃癌临床病理特征。结果:在85例胃癌样本中,经复核,IHC结果均为dMMR,其中3例经PCR法测定为微卫星稳定(Microsatellite Stability, MSS),免疫组化检测dMMR与PCR检测结果的一致率为96.47%。本研究中dMMR胃癌患者以男性多见(61.2%),初诊时中位年龄在70岁(45岁~86岁),好发于胃窦(76.5%),以MLH1与PMS2这两种MMR蛋白联合缺失为主(94%),Lauren分型中混合型较多(43.5%),分期以II期为主(54.1%),PD-L1表达CPS ≥ 5 (81.2%),EBER表达为阴性(98.9%),HER2基因均无扩增(100%),所有患者中大部分未接受辅助化疗(68.2%),截至随访时间,有85.9%患者未出现复发以及转移(中位随访时间17月)。结论:本研究强调了免疫组化和聚合酶链式反应在检测胃癌错配修复缺陷和微卫星不稳定性方面的显著相关性。主要临床病理特征包括以老年男性为主,好发于胃窦,分期较早,预后较好。

帕博利珠单抗在微卫星高度不稳定/错配修复缺陷的非结肠癌患者中的疗效:KEYNOTE-158Ⅱ期研究的结果

错配修复缺陷/微卫星高度不稳定肿瘤具有较强的免疫原性,可能对免疫检查点抑制剂治疗敏感。KEYNOTE-158Ⅱ期研究评估帕博利珠单抗在既往标准治疗后疾病进展或不耐受的晚期dMMR/MSI-H非结直肠癌肿瘤患者中的抗肿瘤活性和安全性。本研究入组233例患者(包括27个瘤种),至本次分析数据截止时中位随访时间为13.4个月,客观缓解率为34.3%(95%CI:28.3%~40.8%)。中位无进展生存期为4.1个月(95%CI:2.4~4.9个月),中位总生存期为23.5个月(95%CI:13.5个月~未达到)。治疗相关不良事件发生率为64.8%(3~5级为14.6%)。帕博利珠单抗在晚期经治MSI-H/dMMR非结直肠癌患者中具有持久的临床获益。

帕博利珠单抗对于微卫星高度不稳定或错配修复缺陷肿瘤的疗效:来自Ⅱ期KEYNOTE-158研究的最新分析

多队列Ⅱ期研究KEYNOTE-158已证实帕博利珠单抗在既往接受过治疗的晚期微卫星高度不稳定或错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)实体瘤患者中的抗肿瘤活性,本文报道该研究队列K的长期随访结果。队列K纳入标准一线治疗失败或不耐受的晚期MSI-H/dMMR非结直肠癌患者共351例(包括28种肿瘤类型),最常见的瘤种是子宫内膜癌(22.5%)、胃癌(14.5%)、小肠癌(7.4%)、卵巢癌(7.1%)、胆管癌/胆道癌(6.3%)、胰腺癌(6.3%)和脑癌(6.0%)。从首次给药到数据库截止的中位时间为37.5个月(范围:0.2~55.6个月)。疗效分析人群(n=321)的客观缓解率为30.8%(95%CI:25.8%~36.2%),中位持续缓解时间为47.5个月(范围:2.1+~51.1+个月)。中位无进展生存期为3.5个月(95%CI:2.3~4.2个月),中位总生存期为20.1个月(95%CI:14.1~27.1个月)。接受≥1次帕博利珠单抗治疗的患者(n=351)中,治疗相关不良事件的发生率为64.7%(3~5级:12.0%)。帕博利珠单抗在晚期经治MSI-H/dMMR非结直肠癌患者中显示出持久的临床获益和可控的毒性反应。

子宫内膜癌组织中错配修复蛋白的表达情况及与患者免疫功能和微卫星不稳定的关系

目的探讨子宫内膜癌组织中错配修复(MMR)蛋白的表达情况及与患者免疫功能和微卫星不稳定(MSI)的关系。方法收集82例子宫内膜癌患者的子宫内膜癌组织,采用免疫组织化学染色法检测4种MMR蛋白(PMS2、MLH1、MSH2、MSH6)及CD4^+、CD8^+的表达情况,采用聚合酶链反应检测MSI阳性率,分析不同临床特征子宫内膜癌患者中MMR蛋白表达的缺失情况及MSI的发生情况,比较MMR蛋白表达缺失和未缺失患者中CD4^+及CD8^+的表达水平,分析MSI与MMR蛋白表达的关系。结果82例子宫内膜癌组织中,MMR蛋白表达缺失29例,缺失率为35.4%,MSI阳性17例,阳性率为20.73%。年龄>50岁、有淋巴结转移子宫内膜癌患者中MMR蛋白表达缺失率分别明显高于年龄≤50岁、无淋巴结转移的患者,差异均有统计学意义(P<0.01)。子宫内膜腺癌患者中MMR蛋白表达缺失率明显高于非子宫内膜腺癌患者,低分化子宫内膜腺癌患者中MMR蛋白表达缺失率明显高于中分化和高分化子宫内膜腺癌患者,差异均有统计学意义(P<0.01)。MMR蛋白表达缺失患者的CD4^+、CD8^+水平均明显高于MMR蛋白表达未缺失的患者,差异均有统计学意义(P<0.01)。年龄>50岁子宫内膜癌患者的MSI阳性率高于年龄≤50岁的患者,差异有统计学意义(P<0.05);子宫内膜腺癌患者的MSI阳性率高于非子宫内膜腺癌患者,低分化子宫内膜腺癌患者的MSI阳性率低于中分化和高分化子宫内膜腺癌患者,差异均有统计学意义(P<0.05)。MSI阳性患者中MMR蛋白表达缺失率为88.24%(15/17),明显高于MSI阴性患者的21.54%(14/65),差异有统计学意义(P<0.01)。结论MMR蛋白在子宫内膜癌的发生发展中具有重要作用,年龄>50岁、低分化、有淋巴结转移的子宫内膜癌患者中MMR蛋白表达缺失率高。MMR蛋白表达缺失的组织中有大量免疫细胞浸润,患者的免疫功能有所提高。MMR蛋白表达缺失可能参与MSI的发生,提示其可作为评价子宫内膜癌预后的指标。

错配修复缺陷,微卫星不稳定与胃癌

人类错配修复系统可以识别并纠正DNA复制过程中出现的错误.错配修复系统缺陷使这些错误往往无法消除,导致恶性肿瘤的发生.患者经常表现出微卫星不稳定性.目前发现与人类恶性肿瘤发病有关的错配修复基因包括hMSH2、hMSH3、hMSH6、hMLH1及hMLH3.这些基因的突变在遗传性非息肉病性结直肠癌中的作用已得到广泛证实.临床上很大一部分胃癌患者表现出微卫星不稳定性,提示错配修复缺陷在胃癌的发病中亦起到重要作用.众多的研究发现错配修复基因的突变在胃癌中并不常见,而由于hMLH1启动子甲基化及失活所引起的错配修复缺陷成为胃癌发病机制中—条重要途径.这些患者常具有微卫星不稳定性及独特的临床特征.

PD-1/PD-L1抑制剂治疗错配修复蛋白缺失/微卫星高度不稳定型结直肠癌的研究现状与进展

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是常见恶性肿瘤之一,近年来以程序性死亡受体1 (programmed cell death-1, PD-1)/程序性死亡受体配体1 (programmed cell death ligand-1, PD-L1)抑制剂为代表的免疫治疗药物应用于结直肠癌的治疗中,但对该种治疗有积极反应的患者为DNA错配修复蛋白缺失(dMMR)微卫星高度不稳定(MSI-H)患者,相关临床试验已在该类患者中取得了一定成功,但仍有部分患者出现耐药情况,导致疾病进展。本文将对PD-1/PD-L1抑制剂治疗dMMR/MSI-H结直肠癌及耐药研究现状及进展进行综述。

错配修复蛋白的DNA微卫星不稳定性和缺陷:唯支持细胞综合症的一种新病因

微卫星不稳定性是某些类型癌症的特征,并存在于缺乏特异性DNA错配修复蛋白的啮齿类动物。这些无精子症小鼠表现与某些人类睾丸功能衰竭患者相同的精子发生缺陷。

267例错配修复状态缺失/高度微卫星不稳定表型结直肠肿瘤临床病理特征及亚组分析

目的探讨错配修复状态缺失/高度微卫星不稳定(dMMR/MSI-H)表型结直肠癌临床病理特征及亚组分析。方法回顾性分析2016年5月至2022年8月在广东省中医院医院就诊的267例dMMR/MSI-H表型结直肠癌的临床病理资料并进行交叉亚组分析。结果男女患者分别为139和128例,平均年龄为(59.8±16.0)岁。MLH1和PMS2同时表达缺失率为58.1%(154/265),MSH2和MSH6同时表达缺失率18.5%(49/265),90例(33.7%)发生区域淋巴结转移。亚组分析提示右半结肠肿瘤分化程度更差,脉管浸润率更高;淋巴结转移患者分化更差,T3~4期率更高,神经脉管浸润和癌结节出现率更高;肿瘤长径≥8 cm患者区域淋巴结转移率更高,分化更差,T3~4期率更高,脉管浸润和癌结节出现率更高;分化差患者T3~4期率更高,脉管浸润和癌结节出现率更高;T分期晚患者神经脉管浸润和癌结节出现率更高。结论dMMR/MSI-H表型结直肠癌具有独特的临床病理特征,且相互间存在紧密关联。

ASCO采纳的美国病理学家协会指南:免疫检查点抑制剂治疗的错配修复和微卫星不稳定性检测

美国病理学家协会(CAP)于2022年发布了用于免疫检查点抑制剂治疗的错配修复(MMR)和微卫星不稳定性(MSI)检测指南。该指南旨在解决多种癌症类型中MMR/MSI检测的相关问题,并就合适的检测方式的选择提供了建议,ASCO对其进行审核并采纳。该CAP指南中,IHC检测MMR(MMR-IHC)和(或)聚合酶链反应检测MSI(MSI-PCR)、NGS检测MSI均是结直肠癌推荐的检测方法;胃食管癌和小肠癌推荐MMR-IHC和(或)MSI-PCR;子宫内膜癌推荐MMR-IHC;上述癌种以外的其他类型癌症最佳检测方法尚未明确。肿瘤突变负荷不能作为检测错配修复缺陷(dMMR)的替代指标。若检测到符合Lynch综合征的dMMR则应告知主管医师。

微卫星不稳定性、错配修复与胃癌关系的研究进展

胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一,其发生是多因素、多基因相互作用的结果。随着近年来对人类基因组研究的不断深入,DNA错配修复基因缺陷(defective mismatch repair gene,dMMR)引起的微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)在胃癌发生中的作用机制也越来越受到关注。错配修复(mismatch repair,MMR)基因能识别并纠正DNA在复制和转录过程中出现的错误,若其突变或缺陷使遗传错误不能被及时纠正,将引起MSI和癌基因的突变。因此,MSI和MMR有可能成为未来研究胃癌发病机制和靶向治疗的新方向。

程序性死亡受体-1抑制剂在碱基错配修复缺陷/微卫星高度不稳定型晚期结直肠癌中的研究进展

目的了解程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂在碱基错配修复缺陷(defective mismatch repair,dMMR)/微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)型晚期结直肠癌(colorectal cancer,CRC)中应用的效果。方法回顾近年来国内外关于PD-1抑制剂在dMMR/MSI-H型晚期CRC中的相关研究并进行归纳总结。结果目前有较多研究探索了抗PD-1抑制剂治疗dMMR/MSI-H型晚期CRC(包括局部进展期CRC和转移性CRC),仍有部分研究正在试验中。这些研究均发现,采用PD-1抑制剂作为dMMR/MSIH型晚期CRC的一线或后线以及新辅助治疗均呈现了较好的生存获益,尤其在合并BRAF/RAS突变的d MMR/MSI-H型转移性CRC和新辅助免疫治疗后期望器官保留的局部进展期dMMR/MSI-H型CRC中已初见成效;而且有较多研究进一步探索了“双免治疗”,多数研究发现其疗效优于单免治疗,但同时也发现“双免治疗”较单免治疗会有更多的不良事件报道。结论从综述的文献研究结果总体看,PD-1抑制剂在dMMR/MSI-H型晚期CRC中临床获益明显,然而仍有更多问题亟待进一步探讨,比如提供更多的PD-1抑制剂一线药物,克服耐药性及其不良事件。未来需在临床实践中通过更精确的个体化识别以及更高效的联合用药方案,让dMMR/MSI-H型晚期CRC患者进一步从中获益。

基于KEYNOTE-059/061/062研究评估帕博利珠单抗治疗微卫星高度不稳定的胃癌或胃食管结合部癌的疗效

微卫星高度不稳定(microsatellite instability–high,MSI-H)表型是一种对免疫治疗高度敏感的特殊肿瘤亚型,对抗程序性死亡受体1(programmed cell death-1,PD-1)治疗反应较好。有5%~20%的胃癌属于MSI-H,需要进一步了解抗PD-1治疗在该亚组患者跨线治疗中的疗效。此事后分析纳入2期KEYNOTE-059临床研究7例(4.0%)、3期KEYNOTE-061和3期KEYNOTE-062临床研究27例(5.3%)、MSI-H晚期胃癌或胃食管结合部癌50例(7.3%)患者。三项研究中帕博利珠单抗组以及KEYNOTE-062研究中帕博利珠单抗联合化疗组患者的中位总生存期均未达到(not reached,NR)。KEYNOTE-059研究中帕博利珠单抗组中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)和客观缓解率(objective response rate,ORR)为NR(95%CI:1.1个月至NR)和57.1%。KEYNOTE-061研究中帕博利珠单抗组和单纯化疗组的中位PFS分别为17.8个月(95%CI:2.7个月至NR)vs.3.5个月(95%CI:2.0~9.8个月),ORR分别为46.7%vs.16.7%。KEYNOTE-062研究中帕博利珠单抗单抗组、联合化疗组和单纯化疗组的中位PFS分别为11.2个月(95%CI:1.5个月至NR)vs.NR(95%CI:3.6个月至NR)vs.6.6个月(95%CI:4.4~8.3个月),ORR分别为57.1%vs.64.7%vs.36.8%。本研究结果支持MSI-H作为接受免疫治疗的胃癌或胃食管结合部癌患者分层的有效标志物。

帕博利珠单抗在微卫星高度不稳定的晚期子宫内膜癌患者中的疗效和安全性:来自KEYNOTE-158研究的结果

帕博利珠单抗已在微卫星高度不稳定性(high-level microsatellite instability,MSI-H)或错配修复缺陷(mismatch repair deficiency,dMMR)肿瘤和子宫内膜癌患者中显示出抗肿瘤活性。本文报道KEYNOTE-158研究中队列D和队列K中晚期MSI-H或dMMR子宫内膜癌患者延长随访的疗效和安全性。至数据收集截止时,疗效分析人群(n=79)的中位随访时间为42.6个月,客观缓解率为48%(95%CI:37~60),中位缓解持续时间未达到。中位无进展生存期为13.1个月(95%CI:4.3~34.4),中位总生存期未达到。安全性分析人群(n=90)中治疗相关不良事件发生率为76%,其中3~4级为12%。帕博利珠单抗在晚期经治MSI-H或dMMR子宫内膜癌患者中显示出强大持久的抗肿瘤活性,且毒性可控。

错配修复功能缺陷在结直肠癌中的研究进展

结直肠癌（CRC）是中国一种常见的恶性肿瘤，占胃肠道肿瘤的第2位，近年发病率有上升的趋势。在结直肠癌的发生途径中，除了经典的染色体不稳定途径外，1993年Ionow和Aaltonen等首次发现，在几乎所有遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）和12％～15％的散发性CRC中存在着微卫星上的突变，称作微卫星不稳定（MSI），由此提出了另一条途径，即错配修复途径。

错配修复功能缺陷在结直肠癌中的研究进展

结直肠癌（CRC）是中国一种常见的恶性肿瘤，占胃肠道肿瘤的第2位，近年发病率有上升的趋势。在结直肠癌的发生途径中，除了经典的染色体不稳定途径外，1993年Ionow和Aaltonen等首次发现，在几乎所有遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）和12％～15％的散发性CRC中存在着微卫星上的突变，称作微卫星不稳定（MSI ），由此提出了另一条途径-错配修复途径。

中国人散发性结直肠癌微卫星DNA不稳定与发病特征的关系

目的 探讨错配修复基因变异与中国人散发性结直肠癌发病特征的关系。方法 随机选取120例临床初诊的散发性结直肠癌患者。配对提取手术切除的癌组织和同源正常组织基因组DNA。特异性引物扩增5个位点的微卫星DNA序列。对比分析癌细胞微卫星DNA不稳定性(MSI)。结果 34．8％的癌组织MSI阳性(MSI^+)。其中14．8％为MSI^+-H,20．0％MSI^+-L。分组分析表明。发病年龄<50岁的结直肠癌患者中MSI^+检出率明显高于≥50岁的结直肠癌患者(P<0．05)。虽然结肠癌与直肠癌的MSI^+检出率无显著性差异。但结肠癌和直肠癌低龄发病患者的MSI^+检出率均较高，且低分化结直肠癌中的MSI^+检出率高于中分化和高分化结直肠癌。结论 中国人散发性结直肠癌中错配修复基因功能的丧失是频发事件。并可能与结直肠癌的发病特征有关。

构建体外错配修复功能分析模型及其在人类结直肠癌细胞株及肿瘤组织中的应用

目的 构建体外错配修复 (mismatchrepair,MMR)功能分析模型 ,应用于人类结直肠癌细胞株及肿瘤组织 ,分析其整体的MMR功能状态 ;并与微卫星稳定性 (microsatellitestability ,MSS)检测结果比较 ,评价这两种检测方法在结直肠癌基础研究和临床诊断治疗中的价值。方法 以噬菌体M 13mp2为材料 ,以lacZα为报告基因 ,构建含有单碱基错配及双碱基缺失的异源双链DNA分子 ;以其为待修复模板和细胞株TK6 (作为MMR功能完整表型 )共同组成体外MMR功能分析模型。提取结肠癌细胞株Lovo及 1例遗传性非腺瘤病性结直肠癌(hereditarynon polyposiscolorectalcancer ,HNPCC) ,1例散发性直肠癌 (sporadicrectalcancer,SRC)肿瘤组织的总蛋白 ,经大T抗原依赖性SV 4 0DNA复制证实其生物学活性保持良好后与构建成功的异源双链DNA共同作用 ,通过作用前后噬斑的变化 ,计算修复效率 ,从而了解其错配修复系统功能状态。采用国际HNPCC合作小组推荐的 5个位点分析细胞及病人正常及肿瘤组织的微卫星稳定性。结果 TK6细胞株微卫星稳定 ,对双碱基缺失del(2 )的修复效率超过 6 0 % ,对单碱基错配G·G的修复效率超过 5 0 % ;而Lovo细胞株微卫星不稳 ,对双碱基缺失del(2 )的修复效率低于 2 0 % ,对单碱基错配G·G的修复效率低于 10 %。 1?