DNA错配修复系统研究进展

DNA错配修复 (mismatchrepair ,MMR)系统广泛存在于生物体中 .从原核生物大肠杆菌到真核生物及人类 ,MMR系统有不同的组成成分和修复机制 .人体内MMR基因缺陷会造成基因组的不稳定并诱发遗传性非息肉型直肠癌以及其他自发性肿瘤 .大肠杆菌MMR系统中的MutS蛋白可特异识别错配或未配对碱基 ,目前已经发展了多种基于MutS蛋白的基因突变 /多态性检测技术 .

子宫内膜癌中错配修复(MMR)蛋白表达缺失筛查Lynch综合征及其临床病理特点

目的:通过分析比较子宫内膜癌患者的错配修复(MMR)蛋白表达缺失的情况,研究其与临床标准诊断之间的关系,以及MMR蛋白表达缺失者的临床病理特征。方法:收集北京大学第一医院2011年12月至2015年7月收治的313例子宫内膜癌患者的临床资料,免疫组化法分析子宫内膜癌组织中MMR蛋白(MLH1/MSH2/MSH6/PMS2)表达情况。结果:临床诊断或可疑的Lynch综合征22例(7.0%),存在MMR表达缺失者49例(15.7%)。临床诊断或可疑Lynch的患者中,存在MMR表达缺失者的比例明显升高(P=0.011),其中主要是MSH6表达缺失存在差异(P=0.004)。MSH2表达缺失和MSH6表达缺失的患者中合并高血压的比例更低(P=0.002,P=0.045)、淋巴结转移的比例更高(P=0.025,P=0.020)、肿瘤分化差(P=0.030,P=0.010);MSH6表达缺失的患者,相对年龄更小(P=0.021)。结论:免疫组化检测MMR蛋白表达缺失在诊断或可疑Lynch综合征患者中的比例更高,可用于辅助进行Lynch综合征的筛查及诊断。MMR蛋白表达缺失与患者低龄、存在淋巴结转移、肿瘤分化不良等临床病理特征相关。

DNA错配修复系统组成和功能的研究进展

DNA错配修复(Mismateh repair,MMR)系统广泛的存在于从原核到真核的生物体中,是进化上保守的生化通路。MMR系统由一系列特异性修复DNA碱基错配的酶分子(错配修复基因产物)组成。细胞由于此系统的存在使DNA复制保持忠实性,从而保持遗传物质的完整性和稳定性,避免遗传物质发生突变。MMR系统基因的失活会导致自发突变率的明显增加,从而导致微卫星不稳定(MSI),可能引发某些肿瘤发生。近年来,MMR系统的研究越来越受到学者的重视,对MMR作用机制及组成该系统的几种酶蛋白结构与功能方面的研究不断深入,加深了对MMR系统的理解。这些为MMR系统相关的应用研究,尤其是为肿瘤发生奠定了理论的基础。本文重点讨论了错配修复系统的蛋白组成、各蛋白的功能及它们如何相互协调发挥作用的最新研究进展。

血液系统肿瘤中的人类错配修复系统

人类错配修复 (mismatchrepair ,MMR)系统由MutH ,MutL和MutS三大家族的蛋白组成。它们修正核苷酸摄取错误、增强DNA复制忠实性、降低基因的自发突变率、维持着微卫星位点乃至整个基因组的稳定。MMR系统功能低下就有可能导致癌变发生 。

遗传性非息肉性结直肠癌的错配修复系统研究进展

遗传性非息肉性结直肠癌（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｎｏｎ－ｐｏｌｙｐｏｓｉｓｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ，ＨＮＰＣＣ）是发病率最高的消化道肿瘤，受累个体在５０岁以前常发生结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌以及其它一些脏器的肿瘤〔１〕。从１９８９年起，由...

植物DNA错配修复系统响应Cd胁迫的研究进展

Cd胁迫下植物细胞内会出现不同形式的DNA损伤(如碱基错配、DNA单/双链断裂和甲基化),DNA损伤会迅速诱导DNA损伤响应(DDR)信号,如ATM、ATR及其下游的信号通路包括细胞周期阻滞、细胞内复制、细胞凋亡以及不同形式的DNA修复途径(如同源重组修复HR、DNA错配修复MMR)。植物细胞DNA MMR系统中的异源二聚体MutSα(MSH2/MSH6)、MutSβ(MSH2/MSH3)、MutSg(MSH2/MSH7)、MutLα(MLH1/PMS1)与有关酶如增殖细胞核抗原(PCNA)、DNA复制因子C(RFC)、DNA核酸外切酶1(EXO1)、单链结合蛋白(RPA)、核酸内切酶FEN1、DNA聚合酶delta(d)和DNA连接酶相互作用,启动DNA MMR反应,从而在感知Cd诱导的DNA损伤、修复DNA损伤、激活细胞周期检验点、确保基因组DNA的稳定性和DNA复制的精确性等方面发挥关键作用。然而,MutS缺失的植物细胞会绕过DNA MMR系统参与的细胞周期阻滞,从而严重影响植物的耐Cd性能。本文重点介绍了植物DNA MMR系统对Cd胁迫的响应以及表观遗传对DNA MMR系统的调控作用机理。

错配修复基因(MMR)蛋白在子宫内膜非典型增生中的表达及其意义

目的探讨子宫内膜非典型增生中错配修复基因(mismatch repair gene,MMR)蛋白MLH1、MSH2、PMS2和MSH6的表达,微卫星不稳定性及意义。方法应用免疫组织化学法检测DNA错配修复蛋白MLH1、PMS2、MSH2和MSH6在子宫内膜非典型增生(50例)及正常增生期宫内膜组织(50例)中的表达,分析微卫星不稳定性与子宫内膜非典型增生临床特征的关系。结果 50例子宫内膜非典型增生组织中MLH1、MSH2、PMS2、MSH6失表达率分别为12%(6/50)、14%(7/50)、12%(6/50)和8%(4/50);MLH1、PMS2、MSH6的表达率高于正常增生期子宫内膜,差异具有统计学意义(P<0.05),两组MSH2的表达差异无统计学意义(P=0.338)。以蛋白失表达情况分组,子宫内膜非典型增生组MSI-H表型7例(14%),MSI-L表型9例(18%),MSS表型34例(68%),与正常增生期宫内膜组比较,差异具有统计学意义(P=0.005)。在子宫内膜非典型增生中,年龄≤50岁者MSI-H明显高于>50岁者(P=0.001)。结论 MMR系蛋白失表达及MSI可能是子宫内膜非典型增生重要分子事件之一。

子宫内膜癌中错配修复蛋白表达的相关研究进展

子宫内膜癌为目前国内最常见的妇科恶性肿瘤之一,近年来,其发病率和死亡率均处于上升状态。通常组织学分型可指导子宫内膜癌患者的治疗以及预后,而现在越来越多的研究关注于分子分型的潜在临床价值。近年来,医学逐渐深入到分子生物学领域,将子宫内膜癌分为POLE突变型、低度拷贝型、高度拷贝型、微卫星不稳定模型四种分子亚型,该分类提供了临床和预后价值,并有可能影响后续治疗的相关策略。现本文就子宫内膜癌中错配修复蛋白表达的相关研究进展予以综述。

错配修复系统的生物学效应和机理

在ＤＮＡ正常代谢中，碱基错配、插入或缺失可导致基因组ＤＮＡ复制错误。已证明在细菌、酵母及高等真核细胞中，都存在错配修复系统。这方面的研究已取得了一些进展，包括Ｅ．ｃｏｌｉ中的ＭｕｔＨＬＳ修复系统，酵母中的错配修复基因及其蛋白以及真核细胞中的错配修复基因及蛋白。这对消除ＤＮＡ生物合成错误，增加染色体复制的可信性，防止自由突变以及肿瘤的发生发展、诊断和治疗有着重要意义。

雌激素对结肠癌细胞株COLO205错配修复基因表达的影响

目的：研究雌激素对结肠癌细胞株COLO205错配修复基因表达的影响。方法：使用半定量RT-PCR和Westernblot,比较在不同浓度雌二醇（estradiol,E2）水平和雌激素受体拮抗剂ICI182.780处理前后结肠癌细胞株COLO205错配修复基因hMLH1和hMSH2的表达差异。并用real time RT-PCR进行验证。结果：E2能上调COLO205细胞株hMLH1基因的表达,这种上调效应发生在转录水平,在E2浓度为10-12~10-8mol/L范围内呈剂量依赖关系,且可被雌激素受体拮抗剂ICI182.780抑制;但E2对COLO205细胞的hMSH2表达没有明显影响。结论：雌激素能够增强结肠癌细胞株COLO205错配修复基因hMLH1的表达,这可能是雌激素预防结肠癌作用的一种新机制。

结直肠癌错配修复蛋白MLH1、MSH2、MSH6及PMS2表达与临床病理特征的关系

目的检测结直肠癌(CRC)患者DNA错配修复(MMR)蛋白表达,分析MMR蛋白的缺失与临床病理特征的关系。方法采用免疫组化法检测202例CRC中4种MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6及PMS2)表达情况,将4种MMR蛋白中的1种及以上表达缺失判定为错配修复基因缺陷(d MMR),全部阳性判定为错配修复基因完整(p MMR)。检测CRC患者MMR蛋白的缺失情况并分析其与临床病理特征的关系。结果 (1)202例CRC中p MMR组179例,MMR蛋白表达率88.6%;d MMR组23例,MMR蛋白缺失率为11.4%。MLH1、MSH2、MSH6及PMS2的表达缺失率分别为4%、2%、3%及8.4%。其中共同缺失表达类型为MLH1-PMS2、MSH2-MSH6者分别为8例(4%)、4例(2%),经统计学分析二者均呈正相关(γs=0.670,P<0.001;γs=0.812,P<0.001),仅PMS2蛋白缺失者9例(4.5%),仅MSH6蛋白缺失者2例(1%)。(2)CRC癌患者d MMR与p MMR在发病年龄、肿瘤部位、组织学类型、临床分期及淋巴结转移等临床病理特征方面存在差异(P<0.05),而在性别、肿瘤大小、CEA和CA199含量、RAS和Braf基因突变等方面均无明显差异(P>0.05)。结论 (1)d MMR结直肠癌比例偏低,而且MLH1和PMS2蛋白表达缺失较MSH2和MSH6多见。MLH1和PMS2、MSH2和MSH6常协同表达或缺失。(2)MMR蛋白与CRC临床病理特征关系密切。MMR蛋白对预测CRC的恶性程度、临床预后及近、远端CRC发病机制方面可能有指导意义。

DNA错配修复基因hMLH1与肿瘤及化疗耐药相关性的研究进展

DNA是生命活动最重要的遗传物质。DNA复制产生的误差(碱基错配)是一种重要的损伤。若DNA损伤得不到修复,将会导致基因的突变,其中一部分突变有利于物种的进化,而另一部分将导致细胞恶化和死亡。DNA错配修复系统(mismatch repair system,MMR)是人体细胞中存在的一种能识别并修复DNA碱基错配的安全保障系统。到目前为止,已从人体细胞中共分离克隆到9种MMR基因。hMLH1基因是一系列DNA错配修复基因中最重要的一种,也是MMR系统的重要成分,其甲基化可导致MMR缺陷。近年来的研究发现,hMLH1的失活与肿瘤发生发展有关,并可能因此导致肿瘤对某些抗肿瘤药物耐药。

前列腺癌DNA错配修复基因缺失的表达研究

为了探讨DNA错配修复基因 (MMR)在前列腺癌中的表达及其意义 .采用免疫组化方法检测 11例前列腺癌患者的 2 0份标本中错配修复基因MSH2 ,MLH1,PMS1和PMS2 的表达 ,分析了其与前列腺癌发生与发展的关系 .结果 :这 4种MMR基因在肿瘤区的表达都有不同程度的降低 ,PMS1在肿瘤细胞中大部分缺失或降低 ,在肿瘤区的表达率依次为MLH1>MSH2 >PMS2 >PMS1.结论 :在前列腺癌组织中PMS1和PMS2 蛋白表达的丢失在MMR突变中是占主导的 。

一组多功能的错配修复蛋白

错配修复蛋白是DNA错配修复系统中主要功能蛋白质,主要参与DNA复制过程中对错配碱基的识别和修复。近年来研究表明错配修复蛋白还参与DNA损伤信号的传递、细胞周期的调控、减数分裂和有丝分裂等。错配修复蛋白缺陷会增加患肿瘤的危险性或者直接导致肿瘤;由于错配修复蛋白参与了DNA损伤信号传递、周期调控,错配修复蛋白缺陷还会导致细胞对相关抗癌药物产生耐受。

错配修复基因蛋白表达与老年子宫内膜癌患者临床病理特征的相关性

目的观察子宫内膜癌老年患者配错修复蛋白(MMR)的表达,分析MMR蛋白表达与其临床病理特征的相关性。方法回顾性分析经手术治疗并在术后经病理确诊为子宫内膜癌的老年患者112例临床资料,取患者石蜡包埋组织切片,采用免疫组织化学染色法测定其MMR蛋白表达,观察老年子宫内膜癌患者整体的MMR蛋白表达缺失情况;比较不同临床病理特征患者MMR蛋白表达缺失情况,包括年龄、病理类型、分化程度、病理分期、是否发生转移等;将存在差异的临床病理特征筛选出,采用Spearman相关性分析检验MMR蛋白表达与老年子宫内膜癌患者主要临床病理特征的相关性。结果112例子宫内膜癌组织中,4种蛋白同时表达者83例(74.11%),均为散发癌;至少有1种MMR蛋白表达缺失者29例(25.89%),为可疑的Lynch综合征;累及子宫下段者、发生淋巴结转移者、病理分期为Ⅲ期者MMR蛋白缺失率高于其他未累及子宫下段者、未发生淋巴结转移者及病理分期为Ⅰ~Ⅱ期者,差异有统计学意义(P<0.05);经Spearman相关性检验,老年子宫内膜癌患者MMR蛋白与累及子宫下段、病理分期、淋巴结转移均呈正相关(r=0.429、0.379、0.353,均P<0.05)。结论MMR蛋白表达异常(缺失)与老年子宫内膜癌患者病理分期、淋巴结转移等临床病理特征相关,可考虑将其辅助用于老年子宫内膜癌初步筛选,利于疾病的早期筛查与诊断。

前列腺癌错配修复基因蛋白MLH1缺失的研究

目的 探讨错配修复基因 (MMR)蛋白MLH1在前列腺癌细胞株及前列腺癌标本的表达及其意义。方法 利用Western印迹法检测了前列腺癌细胞株中错配修复基因蛋白的丢失情况 ;用免疫组织化学法检测前列腺癌标本中错配修复蛋白的表达。结果 在所研究的 8个前列腺癌细胞株中均发现有错配修复基因的缺失 ;前列腺癌标本中也存在错配修复蛋白MLH1表达的减少或消失。结论 前列腺癌中存在错配修复基因的缺失 ,错配修复基因的缺失直接参与了前列腺癌的发生与发展。

错配修复缺陷,微卫星不稳定与胃癌

人类错配修复系统可以识别并纠正DNA复制过程中出现的错误.错配修复系统缺陷使这些错误往往无法消除,导致恶性肿瘤的发生.患者经常表现出微卫星不稳定性.目前发现与人类恶性肿瘤发病有关的错配修复基因包括hMSH2、hMSH3、hMSH6、hMLH1及hMLH3.这些基因的突变在遗传性非息肉病性结直肠癌中的作用已得到广泛证实.临床上很大一部分胃癌患者表现出微卫星不稳定性,提示错配修复缺陷在胃癌的发病中亦起到重要作用.众多的研究发现错配修复基因的突变在胃癌中并不常见,而由于hMLH1启动子甲基化及失活所引起的错配修复缺陷成为胃癌发病机制中—条重要途径.这些患者常具有微卫星不稳定性及独特的临床特征.

DNA错配修复基因研究的新进展

自从在大肠杆菌细胞中发现ＭｕｔＨＬＳ这种ＤＮＡ错配修复系统以来，研究人员对其在原核生物及真核生物基因的突变中所起的作用进行了深入的研究，并且已经将与大肠杆菌细胞中错配修复基因（ｍｉｓｍａｔｃｈｒｅｐａｒｉｒｇｅｎｅｓ，ＭＭＲ）同源的人ＭＭＲ基因进行了克隆，发现它在许多肿瘤的发生过程中起重要的作用，尤其在ＨＮＰＣＣ肿瘤发生中，ＭＭＲ基因的突变是造成ＨＮＰＣＣ的主要原因。近年来，对于ＭＭＲ基因在其它肿瘤组织中的作用做了许多研究，本文就其最新进展作一简述。

DNA错配修复基因在皮肤黑素瘤中的研究进展

DNA错配修复基因是细胞内负责对碱基错配进行修复的基因。他们的存在能消除DNA复制过程中的错误 ,增加DNA复制的可信度。他们的缺陷导致癌相关基因突变不能及时有效地纠正 ,从而易感肿瘤。近年来的研究表明 ,该基因系统与许多恶性肿瘤的发生发展密切相关。

错配修复、微卫星不稳定性与胃癌

胃癌(gastric cancer，GC)是常见的恶性肿瘤，我国是胃病的高发地区，仅次于日本。发病率的不同不单单是地域环境的不同所引起的，还与其相关的分子学特点有关^[1]。现已发现的与胃癌密切相关的癌基因主要有ras、TPRmet、cerbB一2、β—catenln和Bcl-2基因等。