CEP290基因新变异相关单纯视锥视杆细胞营养不良基因型与临床表型分析

目的观察并分析CEP290基因新复合杂合变异导致的单纯视锥视杆细胞营养不良(CORD)的临床表型和致病性。方法回顾性研究。2021年12月于河南省立眼科医院就诊并经基因检测确诊的1个CORD家系中的2例患者及2名家系成员纳入研究。受检者均行最佳矫正视力(BCVA)、彩色眼底照相、自身荧光、扫频源光相干断层扫描(SS-OCT)、自适应光学眼底成像、静态阈值视野、全视野和多焦视网膜电图(ERG)检查,以及全身其他系统检查。采集受检者外周静脉血,提取全基因组DNA。应用遗传性视网膜疾病试剂盒PS400对DNA进行测序,对可疑致病突变位点进行Sanger验证及家系共分离分析。参照美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)指南对突变位点致病性进行分析。通过GERP++、Clustal Omega、Weblogo分析软件明确该基因突变位点在不同物种间的保守性。结果2例患者均为男性,年龄分别为21、29岁。患者右眼和左眼BCVA分别为0.7、0.4和0.3、0.4。全视野、多焦ERG检查,视锥细胞、视杆细胞功能降低,以视锥细胞功能下降更甚。SS-OCT检查,黄斑外核层变薄,椭圆体带及嵌合体带光反射信号减弱。自适应光学眼底成像检查,黄斑中心凹10°视角内视锥细胞排列紊乱、密度降低,部分区域视锥细胞萎缩透见视网膜色素上皮细胞。全身其他系统检查未见明显异常。基因检测结果显示,2例患者均携带CEP290 c.950T>A(p.Leu317*)(M1)、c.4144_4149del(p.Tyr1382_Glu1383del)(M2)复合杂合变异。其父亲、母亲分别携带M2、M1。M1、M2分别为新发现无义突变、新发现缺失突变,在人群基因频率数据库、ExAC数据库、千人基因组计划数据库中未见。M1被Mutation Taster、CADD软件预测为有害,GERP++显示其影响的氨基酸高度保守;根据ACMG指南评为疑似致病性变异。M2为临床意义未明变异。先证者父母临床表型未见明显异常。Sanger测序验证,符合家系共分离。结论CEP290基因突变导致的单纯CORD患者在视锥细胞结构异常、密度下降,视锥、视杆细胞功能下降时,仍保留较好的视力。CEP290基因M1、M2分别为新发现无义突变、新发现缺失突变,扩大了单纯CORD的致病基因谱。

Alström综合征患者眼部临床特征和致病基因分析

目的观察并分析Alström综合征(ALMS)患者的眼部临床特征和致病基因。方法回顾性临床研究。2020年10月至2022年7月于河南省儿童医院眼科检查确诊的ALMS患者3例及家系成员5名纳入研究。3例患者来自2个无血缘关系家系。详细询问病史及家族史,并行最佳矫正视力(BCVA)、眼底彩色照相、光相干断层扫描(OCT)、全视野视网膜电图(ERG)以及全身系统性检查。采集受试者外周静脉血3 ml,提取全基因组DNA,应用二代测序技术进行基因测序。对于可疑的致病突变位点,通过Sanger进行验证,并采用生物信息学分析确定基因突变位点的致病性。结果2个家系的3例患者均在婴儿期出现眼球震颤和畏光。家系1先证者BCVA双眼均为无光感;眼底血管衰减,色泽斑驳;OCT检查,视网膜变薄,光感受器细胞层消失,视网膜色素上皮层萎缩;ERG呈熄灭型。先证者弟弟BCVA右眼、左眼分别为0.04、0.02;眼底血管衰减,色素分布大致正常;OCT检查,光感受器细胞层模糊,ERG呈熄灭型。2例患者均有感音神经性耳聋、肥胖、黑棘皮症、胰岛素抵抗/糖尿病、肝功能异常。先证者存在左心增大、高血脂、肾功能异常等。基因检测结果显示,先证者及其弟弟ALMS1基因第8、10号外显子分别存在c.1894C>T/p.Gln632*(M1)、c.9148_9149delCT/p.Leu 3050 Leufs*9(M2)复合杂合突变,均为已知突变。先证者父亲携带M1,母亲携带M2。家系2先证者23月龄时,眼底检查基本正常。ERG暗适应0.01 b波以及3.0 a、b波均轻度降低;明适应3.0 a、b波重度降低。4岁随访时,BCVA右眼、左眼分别为0.01、0.05。眼底血管衰减,黄斑中心凹反光不清;除暗适应3.0 a、b波重度降低外,其余均呈熄灭型。全身暂未出现异常表现。基因检测结果显示,先证者ALMS1基因第11、5号外显子分别存在c.9627delT/p.Pro3210Glnfs*22(M3)、c.1089delT/p.Asp364Ilefs*13(M4)复合杂合突变。均为新发突变,先证者父亲携带M3,母亲携带M4。结论ALMS常以眼球震颤、畏光为首发临床表现;早期眼底可基本正常,随疾病进展,视网膜血管变细衰减,视网膜色泽斑驳,黄斑中心凹反光不清;OCT可见光感受器细胞层模糊,甚至丢失;ERG最终呈熄灭型。ALMS1基因M1、M2和M3、M4复合杂合突变分别可能是家系1和家系2的致病基因变异;M3、M4为新发突变位点。