长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识(2024年版)

红细胞生成刺激剂(erythropoiesis⁃stimulating agents,ESAs)是临床上治疗肾性贫血的常用药物,目前可供临床医师选择的有短效ESAs和长效ESAs。短效ESAs在我国已广泛使用,历史悠久,国内外有众多指南共识。长效ESAs具有半衰期长、输注频次低、患者治疗依从性好等优势,近年来临床研究取得重要进展,但是尚缺乏长效ESAs临床规范使用的指导意见。为此,中国非公立医院协会肾病透析专业委员会组织相关专家制定了《长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识》,本共识主要介绍了长效ESAs的分类、作用机制与药效学特点,在肾性贫血治疗中应用的适应证、时机、方案,特殊人群应用,不良反应及处理等,以指导长效ESAs类药物在肾性贫血治疗中的规范化使用。

长效红细胞生成素的研究和应用进展

我国有巨大的肾性贫血及肿瘤放化疗贫血患病人群。长效红细胞生成素(erythropoietin,EPO)具有半衰期长、生物活性高等优势,能降低给药频率和剂量,提高患者依从性、改善贫血治疗效果。本文就长效EPO的设计方案、优势及应用前景进行综述,旨在为促进长效EPO在国内广泛应用提供理论依据。

新型红细胞生成刺激剂的现状与展望

贫血是慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF）患者最常见的并发症之一，虽然其病因是多种多样的，但是红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的不足仍是其首要病因。在红细胞生成刺激剂（erythropoiesis—stimulatlng agents，ESA）问世以前，肾性贫血的患者只能依靠输血治疗。

红细胞生成素刺激剂的临床应用进展

健康肾脏生成的红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是刺激骨髓生成红细胞的重要激素。未出生时的产EPO细胞存在于胚肝和胚肾，出生后逐渐转移到肾脏。肾小管和毛细血管内皮之间的管周间质细胞。

透析病人红细胞生成刺激剂抵抗性贫血的治疗进展

世界卫生组织对贫血的定义是：血红蛋白（Hb）少于130g／L的成年男性和绝经妇女，或少于120g／L的绝经前妇女。基于这一标准，肾小球滤过率小于30mL／min的患者中接近90％的患者都存在贫血。即便当前不断有新的治疗手段出现，但是贫血仍然是慢性肾脏病（CKD）患者一个主要的并发症，特别是那些长期维持性血液透析的患者。

跟踪红细胞生成刺激剂与铁代谢新进展,指导慢性肾脏病贫血治疗

贫血是慢性。肾脏病（chronic kidney disease，CKD）尤其是透析患者主要并发症之一。近年研究表明，贫血常常使患者生活质量下降，心血管疾病发病率和死亡率明显增加。肾性贫血的有效治疗，对减少CKD患者心血管事件、改善患者脑功能和机体活动能力，提高生活质量，降低患者住院率和死亡率都十分重要。

正确掌握红细胞生成刺激剂治疗慢性肾脏病贫血的规范

肾性贫血是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的常见临床表现和重要合并症，CKDⅠ～Ⅴ期的患者均可以合并不同程度的贫血，几乎100％的终末期肾脏疾病的患者都合并不同程度的贫血。肾性贫血的有效治疗对减少CKD患者心血管事件、改善患者脑功能和认知能力，提高生活质量和机体活动能力，降低CKD患者的住院率和死亡率十分重要。

红细胞生成刺激剂对慢性肾脏病患者血压影响的研究进展

肾性贫血是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的常见并发症,与CKD患者的不良预后相关。肾脏病变导致红细胞生成素(erythropoietin,EPO)不足及铁缺乏是CKD患者发生贫血的主要原因,红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents,ESA)是肾性贫血最重要的治疗药物。当前应用最广泛的是第一代ESA-重组人类红细胞生成素(rHuEPO)。高血压是rHuEPO最常见的不良反应,约1/3接受EPO治疗的患者会出现血压升高。低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor,HIF-PHI)作为一种新型的ESA,模拟在低氧环境下启动低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)通路,通过抑制HIF的羟化降解,使HIF保持稳定,从而有效地治疗肾性贫血,但其对于CKD患者血压的影响尚无定论。本文将对不同ESA在治疗肾性贫血时对CKD患者血压影响的研究进展做一综述。

新型红细胞生成刺激剂的临床应用进展

慢性肾脏病（CKD）患者中贫血十分常见，当肾小球率过滤低于25～30ml·min^-1·（1．73m^2），90%以上可出现贫血。贫血对CKD患者危害巨大，不仅加重CKD的进展，降低患者的生活质量，同时贫血是CKD患者心血管并发症的独立危险因素，因此，CKD患者贫血的治疗至关重要，是CKD一体化治疗的重要组成部分。

生血化浊方联合红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血的临床效果及对微炎症因子、血清铁参数的影响

目的:探讨生血化浊方联合红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents,ESA)治疗肾性贫血的临床效果及对微炎症因子和血清铁参数的影响。方法:将68例慢性肾脏病失代偿期伴中度肾性贫血患者按照随机数字表法分成对照组和观察组,每组34例。对照组给予ESA并补充铁剂治疗,观察组在对照组基础上加用生血化浊方治疗。比较两组患者治疗后的症候效果,比较两组患者治疗前后血红蛋白(Hb)、血细胞比容(HCT)、尿白蛋白排泄率(UAER)、血清肌酐(Scr)、白介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)、血清铁蛋白(SF)、血清铁(SI)、总铁结合力(TIBC)及转铁蛋白饱和度(TSAT),记录两组患者用药后的不良反应。结果:治疗后,观察组总有效率为88.2%,高于对照组的67.6%(P<0.05)。观察组治疗前后Hb、HCT、UAER、CRP、IL-6、SI、SF、TIBC及TSAT比较,差异均有统计学意义(P<0.05),治疗前后的Scr比较,差异无统计学意义(P>0.05);对照组治疗前后Hb、HCT、SF及TIBC比较,差异均有统计学意义(P<0.05),治疗前后的Scr、UAER、CRP、IL-6、SI及TSAT比较,差异均无统计学意义(P>0.05);两组治疗后Hb、HCT、UAER、CRP、IL-6、SF及TIBC相比,差异均有统计学意义(P<0.05),两组治疗后的Scr、SI及TSAT比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。两组均无明显不良反应。结论:生血化浊方联合ESA可以有效改善患者的肾性贫血,减少尿蛋白排泄,调节铁代谢状态,改善微炎症状态,治疗安全性高。

罗沙司他在治疗红细胞生成刺激剂(ESAs)低反应性的维持性血液净化(MBP)患者的初步研究

目的 探讨罗沙司他胶囊在治疗红细胞生成刺激剂(ESAs)低反应性(即促红细胞生成素(EPO)抵抗)的维持性血液净化(MBP)患者的疗效。方法 选择2019年1月—2021年3月本院收治的符合诊断为红细胞生成刺激剂(ESAs)低反应性的MBP合并肾性贫血的患者61例作为研究对象,根据患者意愿选择治疗方案,将使用促红细胞生成素(EPO)治疗的31例患者作为对照组,使用罗沙司他治疗的30例患者作为观察组。对照组每周予EPO 300 IU/kg(最大剂量为20000 IU/周),口服多糖铁,增加透析剂量,并将输血作为挽救治疗;观察组则使用罗沙司他胶囊进行治疗,两组均随访治疗3个月。比较两组治疗前及治疗3个月后贫血指标[(血红蛋白浓度(Hb)、红细胞计数(RBC)、红细胞压积(Hct)]、血液生化指标[胱抑素(Cysc)、血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、C反应蛋白(CRP)]、铁代谢指标[血清铁(Fe)、铁蛋白(SF)、转铁蛋白饱和度(TSAT)]及各种并发症等数据。结果 两组治疗前Hb、RBC、Hct、Cysc、Cr、BUN、CRP水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后Hb、RBC、Hct水平均高于治疗前,且观察组高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组治疗3个月后Cysc、Cr、BUN、CRP水平比较无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗前Fe、SF、TSAT水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,两组Fe、TSAT水平均高于治疗前,观察组Fe、TSAT水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗前后SF无明显差异。观察组不良反应率未高于使用促红细胞生成素(EPO)组,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 罗沙司他胶囊在红细胞生成刺激剂(ESAs)低反应性(即促红细胞生成素(EPO)抵抗)的维持性血液净化患者中可显著提高血红蛋白浓度,纠正贫血症状,改善铁代谢,安全性较高,有较高的临床应用价值。

红细胞生成刺激剂在美国加新黑框警告

红细胞生成刺激剂阿法达依泊汀（darbepoetin alfa）和阿法依泊汀（epoetin alfa）在美国更新的标签被加黑框警告，临床研究显示，在子宫颈癌、乳腺癌中使用这些药物可缩短总存活时间和肿瘤再加重时间，尤其当治疗贫血剂量靶向血红素≥120g·L^-1水平时。更新的标签反映在PREPARE临床研究新辅助乳腺癌治疗的中期资料（2007年12月）中，与对照相比，使用阿法达依泊汀患者的死亡数和肿瘤加重事件增多。

成年慢性肾病患者透析引起的贫血使用促红细胞生成刺激剂治疗的有关问题

美国FDA批准的红细胞生成刺激剂peginesatide（Omontys）注射剂适用于成人慢性肾病患者透析引起的贫血。不推荐用于非透析的慢性肾病患者,非慢性肾病引起的贫血及接受癌症化疗或需要立即纠正贫血而用药物治疗替代输血者,Omontys不显示对其症状、生理功能或生活质量的改善。慢性肾病对照临床试验中，使用此药治疗血红蛋白水平高于大于110g／L患者时，患者的死亡率、严重不良心血管事件发生率和卒中危险均增加。禁忌证：不可用于有不可控制高血压的患者。

长效促红细胞生成素的放射性标记

采用改进的双相氯胺 T法对LL EPO进行碘标记 ,使用离心超滤法分离纯化标记混合物 ,对标记纯化的LL EPO经三氯乙酸沉淀和SDS PAGE法鉴定放化纯度 ,通过网织红细胞法对标记前后的蛋白生物活性进行鉴定。结果表明 :1 改进的双相氯胺 T法标记LL EPO ,其标记率为 89% ,比放射性为 5 82× 1 0 5Bq·μg-1蛋白 ,放化纯度 >96% ,SDS PAGE法鉴定标记产物同原型蛋白电泳行为一致 ,Rf值分别为 0 2 8、0 49,网织红细胞法鉴定的标记蛋白与非标记蛋白的生物活性无差异。2 离心超滤法得到的蛋白回收率为 95 %以上 ,而凝胶过滤法得到的蛋白回收率仅为 2 3 82 % ;

化疗患者慎用红细胞生成刺激剂

美国FDA对红细胞生成刺激剂（ESAs）的规定 2007年前，红细胞生成刺激剂（erythropoiesis—stimulating agents，ESAs）epoetin alfa和darbepoetin alfa被用于治疗化疗诱发的贫血，其目标是将血红蛋白（Hb）的水平达到12gm／dl；当Hb水平超过13gm／dl则停止ESAs治疗。2007年3月，美国FDA更改了这些ESAs的适应证，

红细胞生成刺激因子低反应的原因分析及处理策略

贫血是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者常见的并发症。红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的使用明显改善了CKD患者贫血状态,但仍有5%~10%的患者尽管使用了较大剂量EPO,血红蛋白水平仍不能达标,临床考虑存在红细胞生成刺激剂(erythropoiesis stimulatory agent,ESA)低反应性。目前认识的导致ESA低反应性常见的原因有铁缺乏、炎症或感染、严重的继发性甲状旁腺功能亢进、不充分透析、抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血等。临床应按诊断流程明确导致ESA低反应性的原因,给予针对性治疗。

长效人红细胞生成素的制备和质量控制进展

长效人红细胞生成素是一类刺激体内红细胞生成的蛋白类激素,与普通人红细胞生成素不同,其大大延长了体内半衰期,可减少注射次数,提高患者的依从性且具有更佳的疗效。此文综述了近几年长效人红细胞生成素的研究和质量控制进展。

长效红细胞生成素治疗维持性血液透析贫血的疗效观察

目的探讨长效红细胞生成素与短效红细胞生成素β治疗维持性血液透析贫血的效果与安全性。方法将接受维持性血液透析治疗的60例患者随机分为长效组和短效组,分别给予长效红细胞生成素美信罗与短效红细胞生成素β罗可曼治疗,观察比较2组血红蛋白水平及不良反应发生情况。结果治疗24周后2组患者血红蛋白反应率比较差异无统计学意义,治疗结束时短效组血红蛋白反应率显著高于长效组(P<0.05);2组治疗过程中血红蛋白水平均明显升高。长效组药物不良反应发生率显著低于短效组(P<0.05)。结论长效红细胞生成素与短效红细胞生成素β治疗维持性血液透析贫血效果均较好,短效药物的血红蛋白反应率较高,而长效药物的安全性较好,在临床治疗中应根据具体情况选择剂型。

长效促红细胞生成素(LL-EPO)的放射性标记、分离纯化和鉴定

目的:探究长效促红细胞生成素(LL-EPO)的放射性标记和分离纯化的方法,同时对标记的LL-EPO进行鉴定。方法:分别采用氯胺-T法和改良的双相氯胺-T法对长效促红细胞生成素(LL-EPO)进行I125的标记,比较两种放射性标记的标记率。应用柱层析法和超速离心法纯化LL-EPO,并对纯化后的放化纯度以酸沉淀的方法进行鉴定,比较两种纯化方法的效果。结果:改良的双相氯胺-T法的放射性标记的标记率为89.2%,明显高于氯胺-T法的放射性标记的标记率31.0%,差异有统计学的意义(P<0.05)。被放射性标记的LL-EPO在纯化后,超速离心法纯化与柱层析纯化后的放化纯度均>99.0%,超速离心法纯化法的蛋白回收率为94.4%,明显高于柱层析纯化的蛋白回收率23.6%,差异有统计学的意义(P<0.05)。结论:改良的双相氯胺-T法对长效促红细胞生成素(LL-EPO)进行放射性标记的标记率高,蛋白在放射性标记和分离纯化后的放化纯度较高,超速离心的纯化方法回收率更高,对长效促红细胞生成素(LL-EPO)放射性标记和分离纯化可为药代动力学的研究提供参考。

罗沙司他对维持性血液透析红细胞生成刺激剂低反应性肾性贫血患者血红蛋白达标率、血清叶酸水平的影响

目的探讨维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)红细胞生成刺激剂(erythropoietic stimulant,ESA)低反应性肾性贫血(renal anemia,RA)患者应用罗沙司他的效果,以及对血清血红蛋白(hemoglobin,Hb)达标率、血清叶酸(folic acid,FA)水平的影响。方法选取我院肾内科接受MHD的ESA低反应性RA患者100例,随机分为重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin,rhEPO)组(rhEPO治疗)及罗沙司他组(罗沙司他治疗),每组50例。两组均连续治疗12周,比较两组治疗后Hb达标率、血清FA水平。结果治疗4、12周时,罗沙司他组Hb达标率高于rhEPO组(P<0.05)。治疗后,罗沙司他组血清Hb、FA、红细胞压积、红细胞计数、维生素B_(12)水平均高于rhEPO组(P<0.05),血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度及血清铁水平均低于rhEPO组(P<0.05)。结论对于接受MHD的ESA低反应性RA患者,罗沙司他疗效显著,能有效改善贫血状况,提高Hb达标率及血清FA水平,改善铁代谢,安全性良好。