枸橼酸托法替布长效缓释微球的研制、表征及药动学研究

目的研制枸橼酸托法替布长效缓释微球,进行表征,研究其释药机制及药动学行为。方法以聚乳酸(PLA)、卵磷脂等为载体材料,采用溶剂-喷雾干燥法和乳化(W/O)-喷雾干燥法制备枸橼酸托法替布长效缓释微球;以2、48、144、240和336 h的释放度为指标,筛选长效缓释微球最佳处方和制备工艺;采用扫描电镜法(SEM)、傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)、X-射线衍射法(XRD)、差示扫描量热法(DSC)和接触角测定法对微球进行表征;拟合释放动力学方程,考察释药机制;大鼠皮下注射枸橼酸托法替布长效缓释微球及其原料药,建立高效液相色谱法(HPLC)测定大鼠体内血药浓度,考察药动学行为。结果最佳工艺为乳化(W/O)-喷雾干燥法;微球最佳处方组成为枸橼酸托法替布-PLA-卵磷脂=0.2∶2.0∶1.8;SEM结果表明,制得微球为圆球形,大小均匀;DSC和XRD结果表明,药物以分子或无定形形式分散于微球中;FT-IR结果表明,药物与载体材料发生了氢键结合;制得长效缓释微球在0.1 mol·L^(-1)盐酸溶液、水、pH 7.4磷酸盐缓冲液中接触角分别为20.5°、23.5°和20.45°,润湿性良好;制得长效缓释微球2、48、144、240、336 h释放度分别为4.65%、22.95%、50.73%、73.44%和98.02%;枸橼酸托法替布长效缓释微球和枸橼酸托法替布的ρmax分别为(13.04±1.41)和(32.12±3.32)μg·mL^(-1),tmax分别为(4±0.42)和(4±0.38)h,AUC0-∞分别为(2159.45±208.32)和(431.84±42.66)μg·h·mL^(-1)。结论该微球在336 h内呈良好缓释特性,释放速度符合零级动力学方程,释放机制为降解控释机制,降低了血浓的波动,提高了生物利用度。

SPG膜乳化溶剂萃取法制备双羟萘酸曲普瑞林缓释微球的工艺优化

以双羟萘酸曲普瑞林为模型药物,采用SPG膜乳化溶剂萃取这一简化的方法,制备了聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)长效缓释微球注射剂。采用单因素试验优化了蛋白处理方式和PLGA浓度。扫描电镜和粒度分析显示,优化处方的微球表面光滑,平均粒径为75.67μm,粒度分布均一(多分散系数0.282)。高效液相色谱和气相色谱的定量分析证明,最终产品中双羟萘酸曲普瑞林的包封率为94.99%,而二氯甲烷(DCM,用作PLGA的溶剂)的含量低于限量(6×10^(-4))。体外释放试验显示,双羟萘酸曲普瑞林1 d累积释放率10.23%,33 d累积释放率接近90%,整个释放周期以较均匀的速度持续释放。上述结果说明,SPG膜乳化溶剂萃取法可能是制备多肽药物长效缓释微球注射剂的一个理想而简捷的工艺。