间变性大细胞淋巴瘤激酶蛋白在儿童外周神经母细胞性肿瘤中的表达及意义

目的探讨间变性大细胞淋巴瘤激酶蛋白(ALK)在外周神经母细胞性肿瘤(pNT)中的表达及意义。方法收集46例pNT的临床病理资料,采用免疫组化方法检测ALK蛋白,荧光原位杂交技术检测N-MYC基因。结果46例患儿临床分期:Ⅰ~Ⅱ期和Ⅲ~Ⅳ期各23例;病理诊断:神经母细胞瘤(NB)40例、节细胞性神经母细胞瘤(GNB)6例,其中预后良好型(FH型)32例、预后不良型(UH型)14例;ALK在NB和GNB中的阳性表达率分别为55%(22/40)和0(0/6),差异具有统计学意义(P=0.038)。40例NB中N-MYC基因扩增阳性4例、获得7例,6例GNB均无N-MYC基因扩增和获得。15例新生儿NB中ALK蛋白阳性表达率为40%(6/15),100%N-MYC基因扩增阴性。ALK蛋白在Ⅲ~Ⅳ期、UH型和N-MYC基因异常中表达率高,差异具有统计学意义(P=0.018、0.001、0.010),在不同性别、年龄和部位间无差异表达(P=0.382、0.400、0.617)。结论儿童pNT应常规检测ALK蛋白,其阳性表达与病理分型和临床分期有一定的关系。不同年龄段NB中ALK蛋白的表达意义及机制有待进一步研究。

间变性大细胞淋巴瘤激酶阳性的间变性大细胞淋巴瘤免疫病理学观察

目的探讨间变性大细胞淋巴瘤激酶（ALK）阳性的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）组织病理及免疫组化特点。方法对20例ALK阳性ALCL病例标本进行病理形态学观察及免疫表型检测。结果20例患者男12例，女8例；年龄2～54岁，中位年龄12岁，15岁以下11例（55％）。标本病理诊断为普通型ALCL12例，淋巴组织细胞型ALCL4例，小细胞型ALCL2例，富于粒细胞型ALCL2例；均表达ALK。结论ALK阳性的ALCL儿童常见，与EBV感染不相关，预后好于ALK阴性ALCL。ALK检查有助于ALCL诊断和鉴别诊断。

两种方法检测非小细胞肺癌组织中间变性淋巴瘤激酶融合基因的临床应用

目的探讨实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法与Ventana全自动免疫组化法(Ventana IHC)检测非小细胞肺癌组织中ALK融合基因在临床应用中的价值。方法RT-PCR方法和Ventana IHC方法对431例非小细胞肺癌标本进行ALK融合基因检测,结果比较采用卡方检验,分析两种检测方法的一致性。结果RT-PCR方法检测ALK融合基因阳性37例、阴性394例,检出率8.58%;Ventana IHC方法ALK蛋白阳性43例、阴性388例,检出率9.98%。两种检测结果有高度一致性(K=0.8898,P<0.001)。431例中有22例手术切除标本和小活检配对标本,两种检测方法对同一患者的配对标本检测结果一致。结论与RT-PCR法比较,Ventana IHC方法检测ALK融合蛋白检出率更高。在临床应用中,Ventana IHC方法和RT-PCR方法具有互补性。

间变性淋巴瘤激酶在治疗非小细胞肺癌中的作用及潜在医学应用

在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗过程中,随着靶向表皮生长因子受体剂(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂的使用,不少患者出现了耐药,耐药的主要原因有EGFR位点的突变,旁路激活等原因。在旁路激活中主要有间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)等通路的激活。最近有权威研究发现ALK与免疫治疗有密切的关系。该文从ALK的结构和生理功能,ALK的小分子抑制剂,ALK的生物学功能及其与NSCLC相关的应用现状进行综述,并展望了未来的发展方向,从而使ALK更好地应用于NSCLC的治疗。

恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的研究进展

恩沙替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI),用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)或经第一代ALK-TKI克唑替尼治疗后病情恶化及不能耐受治疗的NSCLC。本文回顾了Pub Med、中国知网中将恩沙替尼应用于ALK阳性NSCLC患者的研究,发现恩沙替尼可有效延长患者无进展生存期,在系统性和颅内疾病中均表现出优于克唑替尼的疗效,且副作用更小,患者耐受性高。对于中国晚期ALK阳性NSCLC患者,恩沙替尼与其他ALK-TKI比较可能更加经济有效。

貌似结核性脑膜炎的系统型ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤临床分析

目的报道1例首发症状表现为脑膜炎的系统型间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的诊治经过,以加深对该类疾病的认识。方法分析1例表现为发热、头痛、颅压升高,曾疑诊为结核性脑膜炎的系统型淋巴瘤激酶(ALK)阴性系统型ALCL患者的临床表现与诊治经过。结果本例患者38岁男性,以头痛、持续颅内压升高为突出表现,同时伴有发热、体质量下降、淋巴结增大等全身症状、脑脊液白细胞数量和蛋白含量增高、葡萄糖下降,给予抗病毒、抗结核治疗后病情仍反复,最终通过颈部淋巴结活检,诊断为系统型ALK阴性ALCL。结论系统型ALK阴性ALCL以脑部病变为首发症状者误诊率高,对于不符合常见神经系统疾病病程和转归特点,伴有发热、体质量下降、淋巴结肿大者,应考虑到淋巴瘤可能,积极行病理检查,争取早期诊断,改善患者预后。

夏枯草提取物对间变性大细胞淋巴瘤细胞株Karpas 299生物学特性的影响

目的:研究夏枯草提取物对间变性大细胞淋巴瘤细胞株Karpas 299的影响。方法:体外培养Karpas 299细胞,采用CCK8方法计算各治疗组对Karpas 299细胞增殖的作用,并在显微镜下观察细胞的形态学变化。通过流式细胞学技术,检测各治疗组对细胞凋亡的作用。采用蛋白质印迹法检测各治疗组作用细胞后凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、Bcl2关联X蛋白(Bcl2 associated X protein,Bax)的表达变化。结果:夏枯草提取物能够抑制Karpas 299细胞增殖,与药物浓度和作用时间呈正相关,作用48 h的半抑制浓度IC50最低,为(33.2±1.8)mg/L;夏枯草提取物和长春新碱作用Karpas 299细胞后,会促进细胞凋亡;凋亡蛋白Bcl-2表达有所降低、凋亡蛋白Bax表达有所升高。结论:夏枯草提取物可能通过促进细胞凋亡来抑制Karpas 299细胞的增殖,治疗间变性大细胞淋巴瘤。

原发性骨髓纤维化合并ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤1例及文献复习

原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis, PMF)其特征是造血干/祖细胞来源的克隆性骨髓增殖,是一种弥漫性骨髓纤维组织增生性疾病。临床症状多样化,常包括体质性症状(发热、乏力、骨痛及盗汗等)、贫血及脾大、髓外造血等。好发于中老年人,发病率约为0.3~0.6/10万[1]。

原发系统型间变性大细胞淋巴瘤中TOP2A基因及蛋白表达的研究

目的研究原发系统型间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中TOP2A基因改变与TOP2A蛋白的表达,并阐述其临床病理学意义。方法收集58例ALCL患者蜡块,运用免疫组化技术及免疫荧光原位杂交(FISH)技术分别检测TOP2A蛋白表达及TOP2A基因拷贝数的变化,并做相关统计。结果TOP2A蛋白阳性表达者约70%(41/58例),TOP2A基因扩增者约50%(26/50例)。TOP2A蛋白表达及TOP2A基因扩增同临床分期Ⅲ~Ⅳ、IPI评分高危组及Ki-67增殖指数较高组成正相关(P<0.05)。结论TOP2A与ALCL的发生、发展及肿瘤的增殖密切相关,TOP2A蛋白阳性表达及TOP2A基因扩增的患者生存时间反而较长。

系统性ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤的病理诊断

目的探讨系统性ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL)的临床病理特点、分子特征、治疗和预后。方法回顾性分析18例系统性ALK^(-)ALCL的临床病理特征、免疫表型特点,行HE、免疫组化染色、FISH和NGS检测,并复习相关文献。结果系统性ALK^(-)ALCL好发于老年男性,常位于进展期,以淋巴结病变为主,结外原发部位包括原发胰腺、原发胸椎;形态学显示17例呈普通型,1例呈“霍奇金样”型。免疫表型:肿瘤细胞中CD30均弥漫强阳性(>75%),CD2(16/17)、CD3(13/18)、CD5(4/18)、CD7(8/18)、CD4(14/18)、TIA-1(16/18)、CD8(2/16)、GATA-3(10/12)、EMA(3/5)、MUM1(12/12)、CD43(6/6)和CD56(2/8)不同程度阳性,Ki67增殖指数30%~90%,PD-L1(22C3)(TPS=0~100%),ALK、CD15、CD79α和CD20均阴性;FISH检测:5例TP63缺失,2例DUSP22缺失。NGS检测:16例发生基因突变,基因突变频率0~11个,平均4.2个基因突变;伴TP63重排的ALK^(-)ALCL更易发生于女性,多发于淋巴结,临床分期晚,易伴p53基因异常。结论伴TP63重排的系统性ALK^(-)ALCL与诸多不良因素相关,临床过程多呈侵袭性,预后不佳。

实体肺腺癌能谱CT定量参数与表皮生长因子受体、间变性淋巴瘤激酶突变状态的相关性

目的 分析能谱CT定量参数与实体肺腺癌表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变状态的相关性,以期通过能谱参数联合临床指标预测实体肺腺癌基因突变的表达。资料与方法 回顾性收集2020年5月—2022年5月新乡医学院第一附属医院行能谱CT平扫+增强扫描且经病理证实的86例肺腺癌患者的影像资料与临床资料,根据EGFR以及ALK突变状态分为突变组(43例)与野生组(43例)。获取平扫、动脉期及静脉期40 keV、70 keV及100 keV单能量CT值、能谱曲线斜率,平扫有效原子序数,动、静脉期碘浓度、同层面动脉期碘浓度以及水浓度,计算标准化碘基值。将差异有统计学意义的参数构建预测模型,使用受试者工作特征曲线评价模型预测效能。结果 EGFR突变组与野生组性别、吸烟状态差异有统计学意义(χ^(2)=5.628,P=0.018;χ^(2)=4.214,P=0.040);平扫有效原子序数和能谱曲线斜率、动脉期40 keV、70 keV及100 keV单能量CT值、静脉期40keV单能量CT值、动静脉双期能谱曲线斜率及标准化碘基值在两组间差异均有统计学意义(t=2.067~4.394,P均<0.05);Logistic回归分析得出,静脉期标准化碘基值及能谱曲线斜率是EGFR基因突变状态的独立预测因素。ALK突变组与野生组中,平扫及动脉期能谱CT定量参数差异无统计学意义(P>0.05)。静脉期水基值在两组间差异有统计学意义(t=2.058,P=0.043)。结论 能谱CT定量特征与实体肺腺癌EGFR、ALK基因突变状态具有相关性,其中基于能谱定量特征与临床特征结合建立的Logistic回归模型在预测EGFR基因突变中有一定价值。

基于FAERS的间变性淋巴瘤激酶抑制剂上市后相关药品不良反应信号挖掘

目的比较5种间变性淋巴瘤激酶抑制剂(ALKi)的安全性。方法采用报告比值比(ROR)法对截至2022年11月31日美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)中克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼5种ALKi在胃肠系统、肝胆系统、泌尿系统、呼吸系统、营养和代谢、神经系统6个系统的重点药品不良反应(ADR)报告进行风险信号挖掘。结果共挖掘到ADR报告15234055例,其中ALKi相关ADR报告20181例,其中克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼分别报告10958例、4229例、2101例、1802例、1091例。胃肠系统方面,阿来替尼、塞瑞替尼、克唑替尼的ADR风险信号强度相对较强;肝胆系统方面,阿来替尼和塞瑞替尼较其他ALKi更易出现ADR风险信号;泌尿系统方面,5种ALKi均未发现相关ADR风险信号;营养和代谢方面,洛拉替尼的ADR风险信号强度相对更强;呼吸系统方面,除洛拉替尼外,其余4种ALKi均出现较强的ADR风险信号;神经系统方面,洛拉替尼的ADR风险信号强度较强。结论5种ALKi相关ADR风险信号强度与其临床研究结果基本一致。对FAERS进行数据挖掘可了解ALKi上市后相关ADR的真实发生情况,为临床用药提供参考。

间变性淋巴瘤激酶抑制剂的研究进展

间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因与棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)基因由于染色体易位而发生融合,形成具有强大致癌作用的融合基因EML4-ALK,促使细胞发生癌变,占非小细胞肺癌(NSCLC)患者的3%~7%。随着肿瘤分子靶向治疗的研究进展,已有多种ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)逐渐应用于EML4-ALK阳性的NSCLC患者,较传统化疗显示出更好的疗效。因此ALK小分子抑制剂的开发已成为研究热点。本文对近年的小分子ALK抑制剂及其抗肿瘤应用等部分研究文献进行综述。

非小细胞肺癌患者肝细胞生长因子受体和表皮生长因子受体及间变性淋巴癌激酶基因异常与临床病理特征的关系

目的分析非小细胞肺癌(NSCLC)患者肝细胞生长因子受体(c-Met)、表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴癌激酶(ALK)基因异常与临床病理特征的关系。方法回顾性分析2021年1—12月新钢中心医院收治的152例NSCLC患者的临床资料,取患者组织标本,采用荧光原位杂交技术检测c-Met基因扩增情况,采用聚合酶链扩增反应及直接测序法检测EGFR基因突变情况,采用实时荧光定量PCR检测ALK基因重排情况。分析c-Met基因扩增、EGFR基因突变和ALK基因重排与患者临床病理特征的关系。结果152例NSCLC患者中,c-Met基因扩增7例,阳性率为4.61%;EGFR基因突变48例,突变率为31.58%;ALK基因重排8例,重排率为5.26%。c-Met基因扩增阳性与阴性患者、ALK基因重排与无重排患者性别、年龄、临床分期、吸烟史、肿瘤位置、病理类型比较差异无统计学意义。EGFR基因突变与无突变患者性别、年龄、病理类型比较差异有统计学意义(P<0.05),其中EGFR基因突变患者以女性、年龄<70岁、腺癌占比较高。结论c-Met基因扩增及ALK基因重排与患者临床病理特征无关,而EGFR基因突变与患者性别、年龄及病理类型密切相关。

原发皮肤CD30阳性间变性大细胞淋巴瘤临床病理观察

目的探讨原发皮肤CD30阳性间变性大细胞淋巴瘤的临床病理特征、诊断、治疗及预后。方法分析1例反复发作的原发皮肤CD30阳性间变性大细胞淋巴瘤病例的临床病理特征,并文献复习。结果患者女性,54岁,5年间不同部位多次出现皮肤肿物,镜下真皮内见密集的肿瘤细胞弥漫浸润,并侵犯表皮,细胞有明显的多形性。免疫组化表达CD30、CD2、CD3、CD43。T细胞受体基因克隆性重排阳性,存在DUSP22缺失及DUSP22-POMZP3(intergenic)融合。结论原发皮肤CD30阳性间变性大细胞淋巴瘤少见,诊断主要依靠临床病史资料、组织学和免疫组化相结合。

间变性大细胞淋巴瘤患儿EEF1G/ALK 融合基因的鉴定与检测

目的明确1例伴少见ALK融合基因的间变性大细胞淋巴瘤患儿的分子诊断,建立该融合基因的实时荧光定量PCR检测方法。方法采用基于锚定多重PCR的二代测序技术,鉴定患儿腹股沟肿大淋巴结组织中ALK基因的伙伴基因。建立EEF1G/ALK融合基因实时荧光定量PCR方法,并对方法的重复性、灵敏度和特异性进行性能评价。在此基础上检测此患儿肿瘤组织、骨髓、外周血和脑脊液EEF1G/ALK融合基因的表达。结果经二代测序鉴定该患儿肿瘤细胞EEF1G/ALK融合基因阳性,Sanger测序验证为EEF1G Exon 6和ALK Exon 20的融合。建立的实时荧光定量PCR方法最低定量限为40拷贝/体系;弱阳性标本和强阳性标本的批内精密度CV分别为0.52%和0.17%;批间精密度CV分别为1.32%和1.14%,重复性好;检测其他ALK融合阳性标本结果为阴性,特异性好。复发时送检的淋巴结穿刺组织和外周血的融合基因定量检测结果为138.92%和0.0039%,其余检测为阴性。结论明确此例间变性大细胞淋巴瘤为少见EEF1G/ALK融合基因阳性。建立的EEF1G/ALK融合基因定量检测方法特异性、重复性好,灵敏度高,完全满足融合基因MRD监测的需要。

布格替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的研究进展

目的为临床治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)提供参考。方法检索布格替尼的相关文献,总结其化学结构、临床研究及不良反应方面的研究进展。结果从化学结构上看,布格替尼能与目标蛋白结合,使其具有更好的靶向性。相较于第1代ALK-TKIs克唑替尼,其治疗ALK阳性NSCLC及脑转移ALK阳性NSCLC患者的客观缓解率、无进展生存期、总生存期均更有优势,常见不良反应为胃肠道、血液系统、循环系统、呼吸系统反应。结论布格替尼作用靶点明确,在控制ALK阳性NSCLC患者的脑转移、延长生存期方面具有优势。

间变性淋巴瘤激酶阳性肺腺癌并同侧乳腺转移1例

肺癌仍然是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,肺腺癌是所有肺癌中最主要的病理类型,其临床特性之一为容易发生远处转移,常见转移部位为骨、脑、肾上腺和肝脏等,发生乳腺转移的非常少见,间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性肺腺癌合并乳腺转移的尚未见报道。我院于2020年3月收治1例ALK阳性肺腺癌并同侧乳腺转移患者,现将其诊治经过进行汇总,并结合相关文献报道如下。

克唑替尼靶向治疗间变性淋巴瘤激酶与C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶融合基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的效果分析

目的分析克唑替尼靶向治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)、C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶(ROS1)融合基因阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的效果。方法选取2020年6月至2022年6月来新疆医科大学附属肿瘤医院就诊的123例ALK阳性(ALK组)、15例ROS1阳性(ROS1组)晚期NSCLC患者为研究对象,所有患者均给予克唑替尼治疗,并纳入同期来本院进行健康检查的50名健康志愿者作为对照组。比较对照组入组时以及ALK组和ROS1组治疗前及治疗1、3个月后的循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA(CTDNA)、循环血液外泌体微小RNA-145(miR-145)、miR-200水平及ALK、ROS1阳性率。结果治疗前ALK组和ROS1组CTCs和CTDNA水平均高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗1、3个月后ALK组和ROS1组患者的CTCs水平逐渐降低,CTDNA水平先升高后降低,与治疗前比较差异均有统计学意义[ALK组:(7.84±0.91)、(5.17±0.87)比(11.53±3.52),(7.19±1.13)、(4.02±0.95)比(5.49±1.17);ROS1组:(8.05±1.16)、(5.86±0.92)比(12.71±4.08),(7.42±1.24)、(4.55±1.14)比(5.66±1.32)](均P<0.05)。治疗前ALK组和ROS1组miR-145水平均低于对照组、miR-200水平均高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗1、3个月后ALK组和ROS1组患者的miR-145水平均升高,miR-200水平均降低,与治疗前比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。对照组ALK、ROS1阳性率均为0。治疗1、3个月后ALK组和ROS1组患者的ALK、ROS1阳性率均低于治疗前,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论克唑替尼靶向治疗ALK、ROS1融合基因阳性晚期NSCLC能够通过调节患者CTCs、CTDNA、miR-145、miR-200水平而降低ALK、ROS1阳性表达率。

间变性淋巴瘤激酶阴性系统性间变性大细胞淋巴瘤穿刺活检病理诊断分析

目的探讨间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性系统性间变性大细胞淋巴瘤(ALK阴性SALCL)穿刺针活检标本的病理诊断和鉴别诊断。方法收集南阳市中心医院2019年1月至2022年1月经穿刺活检标本确诊为ALK阴性SALCL4例,对其中临床病理资料完整的2例进行分析并行文献复习。结果病例1,女性,69岁,首发为左颈部淋巴结肿大;病例2,男性,72岁,双腹股沟淋巴结肿大。2例高倍镜下可见标志性肿瘤细胞,细胞质丰富淡染,核包括肾形、马蹄形等多种形态。病例1细胞具有显著多形性;病例2低倍镜下见单行性瘤细胞呈片巢状黏附性生长,形态似尿路上皮癌。免疫组化染色2例均LCA(阳性),CD30(阳性),ALK(阴性),CK(阴性),CD20(阴性),PAX5(阴性),CD45RO(阴性).经分子检测,2例TCR克隆性基因重排(阳性),病例1检测到TP63基因重排,病例2有DUSP22-IRF4基因重排。结论ALK阴性SALCL临床少见,穿刺活检易误诊为低分化癌等多种低分化恶性肿瘤,熟悉其临床病理特点并识别出标志性肿瘤细胞,合理选择免疫组化抗体是确诊该肿瘤的关键。