酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤的药动学和治疗药物监测研究进展

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是一类小分子靶向药物,可改善胃肠间质瘤(GIST)患者的生存时间。伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼、阿伐替尼是临床治疗不同类型GIST的常用TKIs。本文对这5种药物的药动学和治疗药物监测(TDM)研究进展进行综述,发现该类药物的药动学个体差异大,其中伊马替尼、瑞戈非尼、阿伐替尼的吸收受食物影响,因此建议患者随餐服用伊马替尼并饮水200 mL,随低脂餐服用瑞戈非尼,空腹服用阿伐替尼。TKIs主要由细胞色素P4503A4酶(CYP3A4)进行代谢,与CYP3A4诱导剂或抑制剂合用时,药物暴露量会产生明显改变;除代谢酶外,TKIs的暴露量也受转运体P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白影响。目前对于TKIs的TDM研究仍处在探索阶段,伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼的有效浓度虽然已有相关文献依据,但其暴露量与疗效/毒性之间的确切关系有待进一步研究。瑞派替尼和阿伐替尼目前缺乏暴露量与疗效/毒性的相关研究,建议对服用上述药物的患者实施TDM并结合药动学模型探索其治疗窗。目前常用于TKIs临床TDM的检测方法包括免疫法、色谱法和表面增强拉曼光谱法,为明确TKIs的治疗窗提供了技术基础。

间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂耐药机制及耐药后治疗策略研究进展

间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKIs)能够有效治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,可明显改善这类患者的生存状况。但是进行ALK-TKIs长期治疗仍不可避免地存在耐药问题。因此针对一代ALK-TKIs的耐药问题,不断有新一代的ALK-TKIs研发出来。国外上市的下一代ALK-TKIs有色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib、Loriatinib,尽管这些新药已经批准用于克唑替尼耐药后治疗,但是这些药物同样会再次出现耐药现象,主要的耐药机制包括:原发性耐药、ALK相关继发性耐药、旁路激活以及一些少见的耐药机制。在此,我们将对ALK-TKIs的耐药机制及耐药后的治疗策略进行综述,为进一步研究提供依据。

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂治疗原发中枢神经系统淋巴瘤16例临床分析

目的:分析应用布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂治疗原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者的临床特征,探讨影响疗效的因素及疗效不佳患者的后续治疗经验。方法:回顾性分析初诊应用BTK抑制剂(包括奥布替尼、泽布替尼)联合传统化疗诱导治疗的PCNSL患者的临床资料。结果:16例PCNSL患者中,男性13例,女性3例,中位年龄62.5岁。病灶数目以多发为主,占56%;病理分型以非生发中心B细胞(non-GCB)型为主,占62%;双表达型占38%;9例患者有初诊脑脊液生化数据,脑脊液蛋白升高者占78%;7例患者有基因测序结果,MYD88突变占57%,CD79B突变占43%;16例患者中9例(56%)接受奥布替尼联合传统化疗治疗,7例(44%)接受泽布替尼联合传统化疗治疗;16例患者的总体反应率(ORR)为69%。5例疗效不佳的患者中,4例为多发病灶,4例为双表达类型,3例具有MYD88突变;2例接受造血干细胞移植序贯嵌合抗原受体T细胞治疗(auto-HSCT+CAR-T),获得完全缓解。结论:BTK抑制剂联合传统化疗治疗PCNSL患者的ORR为69%,多发病灶、双表达、MYD88突变可能是疗效差的因素。auto-HSCT+CAR-T可能是BTK抑制剂联合传统化疗治疗PCNSL疗效不佳患者可行的后续治疗方案。

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗套细胞淋巴瘤有效性及安全性的meta分析

目的 系统分析布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, BTKi)治疗套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)的有效性及安全性。方法 选取建库至2023年5月21日PubMed、Embase、The Cochrane Library、Clinical Trials.gov和Web of Science等数据库公开发表的BTKi治疗MCL的英文文献,由2位研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,以总反应率(overall response rate, ORR)及治疗相关不良反应(adverse events, AEs)发生率作为结局指标,分析BTKi治疗MCL的有效性及安全性。结果 共检索文献4 818篇,最终纳入15篇,其中随机对照研究2篇,单臂研究13篇,共16项研究,涉及1 029例患者。Meta分析结果显示,BTKi治疗MCL的ORR为83.7%(95%CI:76.7%~89.8%)。亚组分析各因素合并反应率:低龄组(<65岁)为91.4%(95%CI:70.6%~100.0%),高龄组为(≥65岁)80.7%(95%CI:76.0%~85.0%);初治组为94.5%(95%CI:81.0%~100.0%),复发/难治组为79.0%(95%CI:75.3%~82.5%);BTKi联合治疗组为86.5%(95%CI:74.7%~95.3%),BTKi单药治疗组为79.0%(95%CI:74.4%~83.3%);第一代BTKi组为74.9%(95%CI:65.7%~83.2%),第二代BTKi组为81.7%(95%CI:77.4%~85.7%);IR方案(伊布替尼+利妥昔单抗)组为93.2%(95%CI:80.0%~99.9%),非IR方案组为77.4%(95%CI:69.6%~84.4%)。安全性方面共分析了8种不良反应,血液系统不良反应中血小板减少症(29.8%,95%CI:18.9%~42.0%)的发生率较高,非血液系统中疲劳(53.6%,95%CI:35.4%~71.4%)和腹泻(48.1%,95%CI:35.1%~61.2%)的发生率较高。结论 BTKi治疗MCL具有较好的有效性及安全性,年龄<65岁、疾病状态为初治、BTKi联合治疗、第二代BTKi单药治疗、联合治疗IR方案均有较高的反应率。

克唑替尼靶向治疗间变性淋巴瘤激酶与C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶融合基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的效果分析

目的分析克唑替尼靶向治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)、C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶(ROS1)融合基因阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的效果。方法选取2020年6月至2022年6月来新疆医科大学附属肿瘤医院就诊的123例ALK阳性(ALK组)、15例ROS1阳性(ROS1组)晚期NSCLC患者为研究对象,所有患者均给予克唑替尼治疗,并纳入同期来本院进行健康检查的50名健康志愿者作为对照组。比较对照组入组时以及ALK组和ROS1组治疗前及治疗1、3个月后的循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA(CTDNA)、循环血液外泌体微小RNA-145(miR-145)、miR-200水平及ALK、ROS1阳性率。结果治疗前ALK组和ROS1组CTCs和CTDNA水平均高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗1、3个月后ALK组和ROS1组患者的CTCs水平逐渐降低,CTDNA水平先升高后降低,与治疗前比较差异均有统计学意义[ALK组:(7.84±0.91)、(5.17±0.87)比(11.53±3.52),(7.19±1.13)、(4.02±0.95)比(5.49±1.17);ROS1组:(8.05±1.16)、(5.86±0.92)比(12.71±4.08),(7.42±1.24)、(4.55±1.14)比(5.66±1.32)](均P<0.05)。治疗前ALK组和ROS1组miR-145水平均低于对照组、miR-200水平均高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗1、3个月后ALK组和ROS1组患者的miR-145水平均升高,miR-200水平均降低,与治疗前比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。对照组ALK、ROS1阳性率均为0。治疗1、3个月后ALK组和ROS1组患者的ALK、ROS1阳性率均低于治疗前,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论克唑替尼靶向治疗ALK、ROS1融合基因阳性晚期NSCLC能够通过调节患者CTCs、CTDNA、miR-145、miR-200水平而降低ALK、ROS1阳性表达率。

酪氨酸激酶抑制剂逆转黏附诱导的骨髓瘤细胞的耐药性

为了探讨酪氨酸激酶抑制剂STI571对RPMI8226细胞黏附、黏附诱导耐药以及靶细胞Rac1mRNA表达的影响,本研究采用结晶紫染色法分析了RPMI8226细胞与纤连蛋白(fibronectin,FN)的黏附率,用MTT法检测瘤细胞的增殖性,并用半定量RT-PCR研究Rac1mRNA水平的变化。结果显示:RPMI8226细胞与FN黏附1、6、12小时,其黏附率分别为(43.71±2.18)%、(55.63±1.56)%、(63.42±2.46)%;用20μmol/LSTI571处理1、6、12小时后黏附率分别降为(15.12±1.04)%、(17.58±1.32)%、(17.24±1.59)%;组间差异显著(P<0.05);阿霉素作用后,FN黏附组细胞IC50值[(1.46±0.04)μmol/L]显著高于BSA组[(0.78±0.03)μmol/L](P<0.05);FN联合STI571组IC50值[(0.81±0.05)μmol/L]与BSA联合STI571组[(0.74±0.02)μmol/L]相比无显著性差异(P>0.05),但却低于FN组(P<0.05);半定量RT-PCR显示,Rac1mRNA水平在20μmol/LSTI571处理14小时后明显下降。结论:STI571能降低RPMI8226细胞与FN的黏附率、逆转黏附介导的阿霉素耐药,并且可以下调其Rac1mRNA水平。

肺癌表皮生长因子受体基因突变与间变性淋巴瘤激酶及原癌基因1-受体酪氨酸激酶基因融合突变情况与临床病理特征的关系

目的分析肺癌表皮生长因子受体(EGFR)基因突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)及原癌基因1-受体酪氨酸激酶(ROS1)基因融合突变情况与临床病理特征的相关性。方法选取2019年1月至2021年1月本院收治的100例肺癌患者为研究对象,采用突变扩增系统(ARMS)检测EGFR基因突变与ALK及ROS1基因融合突变表达情况,分析EGFR、ALK、ROS1基因融合突变与临床病理特征的关系。结果EGFR基因突变型61例,野生型39例,ALK基因融合阳性率10.00%,ROSI基因融合阳性率10.00%。突变型腺癌与腺鳞癌构成比均小于野生型,差异有统计学意义(P<0.05);两种分型患者年龄比较差异无统计学意义。ALK基因融合检测阳性10例,阴性患者90例,两种分型性别与年龄比较差异无统计学意义;其中阳性患者以腺鳞癌为主,阴性患者以腺癌为主,差异有统计学意义(P<0.05)。ROS1基因融合阳性与阴性患者性别比较差异有统计学意义(P<0.05);两种分型患者年龄、病理类型比较差异无统计学意义。结论肺癌患者EGFR基因突变发生率较高,且以腺癌类型患者为主,ALK与ROS1基因融合突变不常见,但能提示肺癌特点分子亚型。

布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂与难治性套细胞淋巴瘤

布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)是B细胞受体信号转导的关键介体,也是套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)的临床有效治疗靶标。BTK抑制剂(bruton tyrosine kinase inhibitors,BTKI)在MCL治疗中发挥了关键作用,我们介绍了BTKI的作用机制。伊布替尼是第一代BTKI,临床疗效较好,但存在局限性,比如毒性和耐药问题。新型BTKI,如泽布替尼、阿卡替尼及奥布替尼,可以提高第一代BTKI的有效性和安全性。这篇综述比较了这两代BTKI在结构、功能上的异同,为BTKI更好地应用于临床提供依据。2019年11月15日,美国FDA批准泽布替尼上市,用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤患者。与伊布替尼相比,新一代BTKI泽布替尼靶点选择性更高,抑制更持久,不良反应少,患者受益更多。泽布替尼为复发/难治性MCL患者提供可行的治疗选择,同时也在积极开展治疗其他B细胞淋巴瘤的临床研究,是非常有前景的靶向药物。

恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的研究进展

恩沙替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI),用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)或经第一代ALK-TKI克唑替尼治疗后病情恶化及不能耐受治疗的NSCLC。本文回顾了Pub Med、中国知网中将恩沙替尼应用于ALK阳性NSCLC患者的研究,发现恩沙替尼可有效延长患者无进展生存期,在系统性和颅内疾病中均表现出优于克唑替尼的疗效,且副作用更小,患者耐受性高。对于中国晚期ALK阳性NSCLC患者,恩沙替尼与其他ALK-TKI比较可能更加经济有效。

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在淋巴瘤中的研究进展

B细胞受体(B cell receptor,BCR)信号通路的慢性持续性激活在B细胞血液系统疾病的发生发展中发挥关键作用。布鲁顿酪氨酸激酶(Burton's tyrosine kinase,BTK)是该信号通路中的一个重要激酶。通过靶向BTK而调控BCR信号通路的传导,已成为治疗多种B细胞淋巴瘤的新方向。第一代BTK抑制剂——伊布替尼在治疗B细胞恶性肿瘤中取得了突破性进展,但仍有部分患者出现原发或继发耐药。此外,由于脱靶效应,不良反应也较为明显。因此,近年来新型BTK抑制剂的研发及其与其他药物的联合治疗引起了研究者们的关注。本文就BTK抑制剂在B细胞淋巴瘤治疗中相关的临床研究进展进行综述。

表皮生长因子酪氨酸激酶抑制药对晚期非小细胞肺癌患者T淋巴细胞亚群的影响及疗效观察

目的:观察表皮生长因子酪氨酸激酶抑制药(EGFR-TKIs)对非小细胞肺癌(NSCLC)患者外周血T淋巴细胞亚群影响及其疗效、安全性。方法:选取我院NSCLC住院患者35例为观察组,另选同期体检健康者28例为正常对照组。所有NSCLC患者均存在EGFR基因突变,并接受EGFR-TKIs治疗。于治疗前1周,治疗1,2,4周期后采用流式细胞仪检测患者T细胞亚群水平,包括CD 3^+、CD 4^+、CD 8^+、CD 4^+/CD 8^+、NK淋巴细胞数,并评价疗效及安全性。结果:治疗前,NSCLC患者CD3^+、CD 4^+、CD 4^+/CD 8^+、NK淋巴细胞均较正常对照组明显下降(P<0.01),CD 8^+淋巴细胞则显著升高(P<0.01)。治疗1,2,4周后,患者CD 4^+、CD 4^+/CD 8^+较治疗前均有不同程度升高(P<0.01),CD 8^+较治疗前明显下降(P<0.01);治疗2,4周期后,NK细胞较治疗前有不同程度升高(P<0.05);治疗4周期后,CD 3^+细胞明显高于治疗前(P<0.01)。EGFRTKIs治疗效果不同的患者间T淋巴细胞免疫功能功能的差异有统计学意义(P<0.05),淋巴细胞亚群改善情况表现为PR>SD>PD。EGFR-TKIs引起的不良反应较轻微,对症处理后均能得到缓解。结论:EGFR-TKIs可以调节NSCLC患者T淋巴细胞亚群表达,改善患者免疫功能,且安全性好。

骨髓间充质干细胞在慢性髓系白血病耐酪氨酸激酶抑制剂中的作用

慢性髓系白血病是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性疾病。在疾病的发展过程中,骨髓微环境间充质干细胞发生了改变,通过分泌可溶性因子,参与细胞间粘附等方式减弱酪氨酸激酶抑制剂诱导的白血病细胞凋亡,从而引起耐药。本文就慢性髓系白血病骨髓间充质干细胞的变化及其在慢性髓系白血病耐酪氨酸激酶抑制剂中的作用和机制作一综述,所讨论的具体问题包括骨髓微环境中MSC的作用,CML-MSC的特征和MSC引起CML耐药的有关机制等。

上皮间质转化介导的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制及中医药治疗进展

肺癌是全世界肿瘤患者死亡的主要原因^([1])。约85%的肺癌患者为非小细胞肺癌(NSCLC),其中表皮生长因子突变率为40%~80%^([2])。目前表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗已成为EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗方法,但大多数患者会发生进展,这极大限制EGFR TKIs的获益^([3])。

索拉菲尼三线治疗酪氨酸激酶抑制剂耐药的晚期肺腺癌1例

男，66岁，无吸烟史，2008年12月因咳嗽、胸痛、痰中带血丝，到贵州当地医院就诊，查体发现右锁骨上窝约3cm肿大淋巴结，胸部CT提示右肺门增大并右侧胸腔少量积液，纤支镜检查提示右肺下叶基底段新生物，组织活检示低分化腺癌。临床分期为ⅢB期，随即给予吉西他滨联合奈达铂方案（吉西他滨2000mgdL，奈达铂50mgdL-3）化疗两周期，并序贯给予右肺病灶适形放射治疗，8mVX线片DT66Gy／33F／TW。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂对原发性中枢神经系统淋巴瘤的疗效综述

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的侵袭性淋巴结外非霍奇金淋巴瘤,目前基于甲氨蝶呤的大剂量化疗是新诊断的PCNSL的标准诱导治疗方案,但其在老年PCNSL的有效治疗仍不明确。随着临床试验的进行,不断出现新的药物和联合治疗方法,较多的临床试验证实BTK抑制剂在PCNSL的治疗中显示出良好的缓解率,本综述将重点介绍BTK抑制剂在PCNSL中的作用机制及现有临床试验结果,以期为真实世界原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的个体化治疗提供参考依据。

酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠道间质瘤的效果探讨

目的探讨酪氨酸激酶抑制剂在胃肠道间质瘤(GIST)治疗中的应用效果。方法50例胃肠道间质瘤患者,根据治疗方案的不同分为观察组和对照组,每组25例。对照组采用手术治疗,观察组采用手术+口服酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗。对比两组疾病控制效果和治疗效果、2年生存率。结果观察组疾病控制率88.0%、治疗有效率56.0%均高于对照组的60.0%、28.0%,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组1年生存率为92.0%,2年生存率为76.0%,均高于对照组的68.0%、48.0%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论将酪氨酸激酶抑制剂应用于胃肠道间质瘤的治疗中可提升治疗效果,延长患者生存期,值得推广应用。

间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌治疗药物经济性的系统评价

目的系统评价我国已上市的间变性淋巴瘤激酶(ALK)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的经济性,为我国医保目录遴选和药品定价提供参考。方法计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普数据库、PubMed、Embase、The Cochrane Library等数据库,收集我国已上市的4个ALK-TKI(克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼)治疗ALK阳性NSCLC的药物经济学评价研究,检索时限为从建库至2021年7月。利用卫生经济学评价报告标准共识(CHEERS)清单对纳入文献进行质量评价,从方法学和经济性结果2个方面对纳入研究进行系统分析。结果最终纳入6篇文献,CHEERS清单标准符合率为71%~83%,文献总体质量较高。从方法学分析,纳入研究的药物经济学评价方法主要为基于模型(Markov模型或分区生存模型)和真实世界数据的成本-效用分析;研究角度大多为医保支付方和卫生体系角度;成本类型均为直接医疗成本。从经济性结果分析,在与化疗方案对比时,2项研究证实ALK-TKI(克唑替尼、塞瑞替尼)不具有经济性,1项研究证实ALK-TKI(克唑替尼)具有经济性;在与其他ALK-TKI对比时,塞瑞替尼的经济性相对较高。药价过高是ALK-TKI治疗ALK阳性NSCLC不具有经济性的主要因素。结论第二代ALK-TKI(塞瑞替尼、阿来替尼)的经济性要优于第一代ALK-TKI(克唑替尼);第二代ALK-TKI药物之间,塞瑞替尼的经济性更好;化疗方案的经济性要优于第二代ALK-TKI(塞瑞替尼);化疗方案与第一代ALK-TKI(克唑替尼)之间的经济性对比结果仍存在争议。

受体酪氨酸激酶AXL在肿瘤耐药中的作用研究进展

AXL属于受体酪氨酸激酶中的TAM(TYRO3-AXL-MER)家族,在非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多种癌症中高表达,并介导上皮间质转化的发生,在肿瘤耐药中起重要作用;AXL还可以通过调节信号通路以及影响肿瘤微环境等来介导靶向治疗耐药的产生。临床上,AXL对于肿瘤患者的预后评价具有重要意义,以AXL为靶点的治疗有望成为一项治疗癌症的新策略。目前已有AXL多靶点小分子抑制剂被批准上市,还有多种特异性更高的抑制剂正处于临床或临床前研究阶段。该文着重介绍了AXL介导肿瘤耐药的机制,并总结不同AXL抑制剂的研究概况,从而为以AXL为靶点的抗肿瘤研究和治疗提供新思路。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼的研究进展

近年来各种酪氨酸激酶抑制剂不断涌现,以酪氨酸激酶抑制剂为代表的分子靶向治疗已成为抗肿瘤研究的热点。舒尼替尼(sunitinib,商品名Sutent)是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,对血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、干细胞因子受体(C-Kit)等多种受体酪氨酸激酶具有抑制作用,已于2006年1月被美国FDA批准用于临床上晚期肾细胞癌(RCC)和对伊马替尼(ima-tinib)耐药和(或)治疗失败的胃肠道间质瘤(GIST)的治疗,并在其他多种肿瘤的临床试验中也显示显著抗肿瘤活性,文中综述了该药的临床前研究及临床研究进展。