阿片类药物防滥用药学技术研究进展

阿片类药物在治疗中重度疼痛的药物中占有重要地位,但在其应用过程中出现了大量药品滥用与成瘾的现象,引发了严重的社会问题。美国作为药品滥用程度最严重的国家之一,2011年前后,FDA先后发布了一系列有关阿片类药物开发的指导原则和评价通则,加快并促进了药品防滥用方面技术的革新。本文根据《Abuse-Deterrent Opioids—Evaluation and Labeling Guidance for Industry》中提出的几种药品防滥用技术对近年来国外各种阿片类上市药物进行分析,期望对国内相关领域的研究提供帮助。

盐酸羟考酮缓释片的制备及防滥用性能评估

目的筛选盐酸羟考酮缓释片(防滥用剂型,以下简称自研制剂)的制剂处方,评估其防滥用性能。方法以流变仪检测黏度为指标,对处方中抗氧剂、聚氧乙烯(PEO)进行筛选;采用热熔挤出技术制备自研制剂,以OxyContin■为参比制剂进行防滥用特性(包括溶出度、凝胶强度、可注射性、硬度、粉碎后粒度分布)及可提取性的比较。结果优选处方中,WSR N750(相对分子质量为300000)与WSR 303(相对分子质量为7000000)的比例为1∶6(m/m),抗氧剂为0.10%维生素E。与参比制剂比较,相似因子(f_(2))为80.02,两者的体外释放行为相似;硬度更大,粉碎后细颗粒更少,更难被物理破坏,凝胶强度更高,可注射性更差;在水、40%乙醇溶液、无水乙醇、异丙醇中90 min内可提取率相当。结论采用热熔挤出技术制备的自研制剂的防滥用特性优于参比制剂,可为后续仿制药的研究提供参考。

阿片类药物的防滥用综述

人们背离预防、医疗和保健目的,持续或间断地自行过度使用具有依赖性的药物,会对用药者的身心造成严重损害,同时严重危害社会。阿片类药物是最常见的滥用药物,滥用者通过处方药的过量口服或压碎药片,然后鼻吸,吸烟或注射新的改良剂型来获得欣快感。阿片类药物滥用风险的不断增加催生了能抵抗各种篡改和滥用的新型药物制剂的开发。本文讨论了已上市的阿片类药物以及正在开发的药物的防滥用机制。

无须可信第三方的防滥用公平交易协议

基于改进的完美并发签名,提出了一个无须可信第三方的防滥用公平交易协议,该协议避免了既有方案中买方滥用交易信息获得额外利益的缺陷。协议中,买方对订单、支付凭证、数字内容进行模糊签名;卖方确认买方的消息内容后,对数字内容的哈希结果和买方的订单、支付凭证一起进行模糊签名,买方提供使签名公开可验证的keystone后,卖方提供数字内容的解密密钥。买、卖双方的签名数据中包含了数字内容、支付凭证、订单信息,使得买卖双方的模糊签名与交易信息形成惟一的绑定关系,避免任何一方对签名数据和交易信息的滥用。该协议无须可信第三方介入,解决了可信第三方不容易获得、第三方可能与某一方勾结以及可信第三方的性能瓶颈等问题,适合在P2P交易环境中应用。

一种防滥用的可验证承诺签名

利用双线性对构造了一种新的可验证承诺签名方案。该方案可以用来实现著名的BLS签名的公平交换。在Ran-dom Oracle模型和Co-Diffie-Hellman假设下,证明了这种方案的安全性。另外,该方案可以防止非法用户的滥用。它需要一种Diffie-Hellman假设的新变型。

防滥用制剂技术

就目前已知的防滥用制剂技术进行了梳理,主要的手段包括设置物理/化学屏障、加入拮抗剂、加入厌恶剂和制成前药,阐述了目前已有的这四种方法的核心技术,以期加快国内防滥用制剂产品的开发。

阿片类药物防滥用技术介绍

阿片类药物在治疗疼痛的同时由于具有成瘾性而往往被患者滥用。为阻止阿片类药物滥用,美国药企开发了多种阿片类药物的防滥用制剂。防滥用技术根据机制的不同分为物理屏障、化学屏障、拮抗剂、厌恶剂、药物传递系统及前药。本文对各类防滥用技术进行了介绍和举例,最后结合已批准上市的防滥用药物对各类技术进行了总结。

FDA对防滥用阿片类药物研究的要求

阿片类处方药滥用在全球已成为严重的公共卫生问题,防滥用阿片类制剂可不同程度地阻止其滥用。FDA为鼓励、支持和加速研发可遏制滥用的阿片类产品,于2013年公布了"防滥用的阿片类药物——评价和说明书"指导原则(草案)。介绍该指导原则的主要内容,包括上市前的实验室破坏和提取研究、药动学研究、临床滥用可能性研究和上市后研究,希望对我国这方面的研究和审评有帮助。

阿片类药物防滥用技术研究进展

近10年来,阿片类药物滥用成为美国一个愈发严重的公共卫生问题和社会问题。为了减少药物滥用,美国FDA鼓励药企开发了多种阿片类药物的防滥用制剂。防滥用技术根据机制不同可分为物理屏障、化学屏障、拮抗药、厌恶剂和前药。虽然防滥用制剂能在一定程度上抵御粉碎或提取活性药物成分,但每种机制都分别存在一些局限与不足。本文分别对各类防滥用技术的机制、工艺及相关上市产品的优缺点进行了总结和分析,为国内相关产品的开发提供参考。

防滥用阿片类镇痛药研究进展及专利分析

阿片类镇痛药是治疗中至重度疼痛的有效药物,但其潜在的成瘾性也使之成为常见的被滥用药物。随着阿片类药物使用的增加,滥用所导致的社会问题在全球范围内不断凸显。美国在阿片类药物防滥用制剂开发方面处于世界领先水平,为减少阿片类药物滥用,率先鼓励开发防滥用阿片类镇痛药。目前已开发了多种防滥用技术,包括形成物理/化学屏障、添加激动药/拮抗药、添加厌恶剂和制备前体药物等。虽然部分防滥用阿片类药物因各种原因撤市,但是总体对遏制阿片类药物的滥用起到了积极作用。本综述总结了近几年防滥用阿片类镇痛药的最新研究进展,并对重点品种进行了专利分析,以期为国内防滥用制剂的研发提供参考。

季铵化聚丙烯酸树脂Ⅳ交联型骨架片的制备及防滥用性能考察

阿片类药物误用和滥用日益增加,需要新型高性能防药物滥用的辅料。为此,本研究以聚丙烯酸树脂Ⅳ的结构特点为出发点,先进行季铵化处理,再采用制剂后固态交联法以阿司匹林为模型药制备防滥用制剂。考察了所得完整和非完整的片剂在无水乙醇中60 min的溶出量,以表征溶剂提取效果。结果表明,60 min内无水乙醇对完整片剂中药物的最大提取率仅为(5.82±0.59)%;对非完整片剂中药物的提取率较高,且固化温度对提取率有显著影响:50℃固化的片剂的提取率在60 min时高达(65.8±0.5)%,而60和70℃固化的片剂中药物提取率低于10%。体外释放试验表明,该片剂在pH 1.2盐酸中的释放速度和程度随着固化温度的升高而降低,在pH 6.8磷酸盐缓冲液中6 h累积释放率大于60%。本试验表明,季铵化聚丙烯酸树脂Ⅳ不仅可作为防滥用药物制剂的特种辅料,同时也可作为药物缓控释制剂的常规辅料。

PVA-g-mPEG接枝聚合物的制备及其防药物滥用性能

阿片类药物的滥用问题日益严重,目前防滥用制剂局限在以往已有的技术,在开发新材料方向却少有报道,为此本文通过分子设计提出以接枝改性的方法制备一种具有防滥用性能的新型PVA-g-mPEG接枝聚合物。以聚乙烯醇(PVA)、单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和环氧氯丙烷(ECH)为原料,采用两步反应合成法制备聚乙烯醇/单甲氧基聚乙二醇的接枝聚合物(PVA-g-mPEG),研究了反应温度对接枝率的影响。通过傅里叶红外光谱、核磁共振氢谱、差示扫描量热法以及X射线衍射法对产物进行表征。另外,以盐酸二甲双胍为模型药物,制备了接枝聚合物骨架片,考察了材料的防滥用性能。结果表明:随着接枝率的升高(43.44%,81.23%,120.48%),在水中20min时分别有28.3%、20.8%和12.9%的药物被提取,表明接枝聚合物具有一定的防滥用效果,对开发新的防滥用药的药用辅料具有较好的指导作用。

低成瘾性阿片类镇痛药物研发现状和趋势

阿片类药物在疼痛治疗中发挥重要作用,但其在有效控制各类型急性和慢性疼痛的同时,也带来非医疗目的用药和药物成瘾的风险,造成阿片类药物危机。阿片受体在中枢神经系统广泛分布,介导复杂的生物学效应。阿片类镇痛药物的不良反应如呼吸抑制、依赖和成瘾等严重限制了其临床应用。目前,低成瘾性阿片类镇痛药物研发策略主要包括防滥用新制剂、靶向外周的阿片受体激动剂、阿片受体G蛋白信号通路偏向性激动剂、阿片受体异聚体激动剂和阿片受体多功能配体等,大部分正在进行非临床或临床研究,有一些新制剂药物已经上市。但这些措施在产生镇痛或其他治疗益处的同时,仍在一定程度上保留了传统阿片类镇痛药物的潜在滥用风险和其他不良反应,如何将镇痛作用与成瘾潜能完全分离面临重大挑战。因此,新型低成瘾性阿片类镇痛药物的研发仍需更多努力。

世界药物制剂技术开发应用新进展

本文介绍了世界药物制剂技术开发应用的新进展。指出了患者正在需求方便服用且安全的药物,而药物制剂的稳定性和生物利用度在开发新制剂方面是很重要的。论述了药物的吸入产品、组合产品、缓释制剂、防滥用产品、儿科制剂、大分子药物制剂的开发应用前景。