防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论的研究进展

目的:阐述防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论的最新研究进展。方法:查阅近年来国内外相关文献资料进行整理归纳。结果与结论:体外MPC测定、体外药效学研究、动物感染模型、人体内研究验证了MSW理论,防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论为评价细菌耐药新的重要指标。

利奈唑胺、万古霉素对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌的防耐药突变体选择浓度的研究

目的:比较利奈唑胺、万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的防耐药突变选择能力;研究防耐药突变体选择浓度(MPC)和最低抑菌浓度(MIC)的相关性。方法:采用琼脂微量稀释法测定利奈唑胺、万古霉素对35株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)临床分离菌株的MPC和MIC;采用线性回归法比较利奈唑胺、万古霉素对MRSA的MPC和MIC的相关性;结合人体药代动力学数据,预测利奈唑胺、万古霉素对MRSA的防耐药突变体选择能力。结果:利奈唑胺、万古霉素对35株MRSA的MPC90值(抑制90%的细菌发生细菌耐药的最低防耐药突变体选择浓度)分别为16、8μg/mL,选择指数(MPC90/MIC90)均为8。两药对MRSA的MPC和MIC的线性相关系数R2分别为0.32和0.008。结合两药药代动力学参数,利奈唑胺药物浓度在整个给药间隔落在耐药突变选择窗理论(MSW)中,万古霉素药物浓度在大部分给药间隔落在MPC之上。结论:万古霉素对MRSA的防耐药选择能力强于利奈唑胺;MPC和MIC的相关性差。

耐药突变选择窗与抗感染药物防突变浓度

防变异浓度 (MPC)是指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度 ,MPC与MIC(最小抑菌浓度 )的浓度范围为突变选择窗 (MSW )。当血清或组织液药物浓度低于MIC时 ,治疗无效但也不会导致细菌耐药突变体的富集 ;超过MPC时细菌要生长须同时具备两种或以上突变 ,因而不仅治疗成功并且也很难出现耐药突变体的选择性扩增 ;处于窗内时将选择出耐药突变菌 ,即使临床治疗成功率很高。该理论为有效抑制细菌耐药及制定抗菌药物应用策略提供了新的思路和参考依据。

防细菌耐药突变浓度理论文献计量分析

目的:采用文献计量学的方法分析防细菌耐药突变浓度理论(MPC)的研究进展,旨在为抗菌药物防耐药的深入研究提供参考。方法:电子检索Medline、Embase、Science Citation Index(SCI)、《中国医院知识仓库》、《中文科技期刊数据库》1999年1月–2010年3月国内外公开发表的文献,利用EndNote软件进行分类整理,然后对其发表年份、作者、研究机构、国别、研究内容等进行计量分析。结果:经各数据库检索去除重复文献后纳入国内外MPC相关文献270篇,其中,英文203篇,中文67篇。论著156篇,综述63篇,会议论文43篇。第一篇报道在1999年,2004年发表最多。加拿大的皇家大学医学院是发文量最多的机构,国内解放军总医院呼吸科发文量居第一位。从内容上看,关于MPC理论的研究以体外实验和动物实验为主,1篇文献是关于MPC理论临床验证的文章。研究最多的菌种是金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌。结论:MPC新理论的研究日益受到全球范围的广泛关注,研究内容愈加深入。

耐药突变选择窗与抗菌药物防耐药突变浓度的研究进展

突变选择窗(MSW),是指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度(防耐药突变浓度,MPC)与最小抑菌浓度(MIC)的浓度范围。当血清或组织液药物浓度低于MIC时,治疗无效但也不会导致细菌耐药突变体的富集;超过MPC时细菌要生长需同时具备两种或以上突变,因而不仅治疗成功并且也很难出现耐药突变体的选择性扩增;处于窗内时将选择出耐药突变菌,尽管临床治疗成功率很高,但会促使细菌耐药性的形成。

抗菌药物防突变浓度与耐药突变选择窗的研究进展

由于抗菌药物的广泛应用,细菌不断产生耐药变异。尽管人们已对细菌的耐药机理做了大量深入的研究,并在抗菌药物治疗及药物开发方面做了很多工作,但是细菌耐药问题依然变得越来越严重。从目前防细菌耐药突变株选择浓度(MPC)理论所研究的药物、针对的致病菌、测定方法。以及其研究的意义等方面出发,总结了近几年MPC理论的研究概况,提出抗菌药物合理应用的新策略和新思路。

万古霉素单用及联合利福平或磷霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌防耐药突变浓度的研究

目的在体外探讨万古霉素单用及其分别与利福平、磷霉素联合使用对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)防耐药突变浓度的影响,为防止细菌耐药的产生提供理论依据。方法应用肉汤法富集浓度为1010 CFU.ml-1细菌,琼脂平板倍比稀释法测定上述抗菌药物单用及联合使用对10株MRSA临床分离株的防耐药突变浓度,并计算相应的选择指数和耐药频率。结果万古霉素单用对上述10株MRSA的选择指数为16～64;分别与利福平、磷霉素联合使用选择指数下降为2～16和1～8,联合用药较单独用药选择指数下降2～32倍,其耐药频率也大幅下降。结论万古霉素分别与利福平、磷霉素联合使用均可降低其单用对MRSA的防耐药突变浓度,缩小耐药突变选择窗,防止耐药突变菌的产生。

亚胺培南或美罗培南联合利福平降低不动杆菌防耐药突变浓度的体外研究

目的在体外探讨亚胺培南(IMP)和美罗培南(MER)单用及其分别与利福平(RFP)联用对不动杆菌的防耐药突变浓度(MPC)的影响,为防止细菌耐药的产生提供理论依据。方法采用琼脂二倍稀释法,测定IMP或MER与RFP在体外单独以及联合应用的最低抑菌浓度(MIC)、计算部分抑菌浓度(FIC)指数。用肉汤法富集浓度为1010CFU/ml不动杆菌,采用琼脂平板二倍稀释法测定IMP和MER单药以及分别与RFP联用时对16株临床分离不动杆菌的MPC,并计算相应的选择指数(SI)。结果 IMP或MER分别与RFP联合应用后均以无关作用为主,未见拮抗作用,存在一定比例协同作用。IMP和MER单用对上述16株不动杆菌的SI均为16～128;分别与RFP联合使用SI均下降为1～32,联合用药较单独用药SI下降2～32倍。结论 IMP或MER分别与RFP联合使用均可降低其单用对不动杆菌的MPC,缩小MSW,防止耐药突变菌的产生。

几种抗菌药物在不同浓度时对金黄色葡萄球菌耐药突变株选择的影响

目的:了解左氧氟沙星、万古霉素、利福平、氯霉素、妥布霉素、阿齐霉素在不同浓度时对金黄色葡萄球菌ATCC29213耐药突变株选择的影响。将它们对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度(MIC)、防耐药变异浓度(MPC)、突变选择窗(MSW)与药代动力学参数结合,为制定新的抗菌药物用药策略提供依据。方法:应用肉汤富集细菌法测定左氧氟沙星、万古霉素、利福平、氯霉素、妥布霉素、阿齐霉素对金黄色葡萄球菌ATCC29213的防MPC;琼脂平板二倍稀释法测定MIC;将金黄色葡萄球菌ATCC29213接种于不同药物浓度的琼脂平板上,计数平板上恢复生长的菌落数,描记细菌恢复生长曲线。结果:左氧氟沙星、万古霉素、利福平、阿奇霉素、氯霉素和妥布霉素对金黄色葡萄球菌ATCC29213的MIC分别为0.125、1.0、0.002、0.5、3.0、0.5μg/mL;MPC分别为1.4、51.2、>1024、4.8、16、16μg/mL;6种抗菌药物-金黄色葡萄球菌ATCC29213组合的MSW差异很大,以利福平的MSW最宽(SI:>512000),氯霉素的MSW最窄(SI:5.3)。不同抗菌药物-金黄色葡萄球菌的菌落恢复生长曲线各不相同。结论:药物浓度对金黄色葡萄球菌恢复生长的耐药突变株菌落数有明显影响。在临床上,可以通过将MPC结合药代动力学参数,来选择药物浓度和用药方式,从而达到减少细菌耐药的目的。

细菌耐药突变选择窗理论与抗菌药物合理应用

目的总结防细菌耐药突变株选择浓度(MPC)和突变选择窗(MSW)理论的研究概况,提出抗菌药物合理应用的新策略。方法检索查阅了近5年的30多篇有关文献。结果血清或组织液药物浓度只有高于MIC并低于MPC,处于MSW内时,才导致耐药突变体的选择性扩增,即使临床治疗成功率很高;低于MIC时,治疗无效也不会导致细菌耐药突变体的富集;高于MPC时,细菌要生长须同时具备两种或以上突变,因而不仅治疗成功,也很难出现耐药突变体的选择性扩增。结论基于MSW理论治疗策略的原则是,当血或组织药物浓度高于MPC时,可采用单药治疗;不能达到MPC时,需不同作用机制的药物联合治疗,以关闭MSW,从而在控制感染的同时防止细菌耐药的发生发展。

万古霉素联合用药降低对金黄色葡萄球菌防耐药突变浓度的研究

目的体外研究万古霉素(vancomycin,VAN)分别与左氧氟沙星(levofloxacin,LVX)、利福平(rifampincin,RFP)、磷霉素(fosfomycin,FOM)联用对降低对金黄色葡萄球菌防耐药突变浓度(MPC)的比较,为指导临床联合应用抗菌药物,制定新的用药策略,防止细菌耐药产生提供理论依据。方法采用肉汤富集1010CFU/mL金黄色葡萄球菌ATCC29213,采用琼脂平板二倍稀释法测定单独用药的最低抑菌浓度(MIC),琼脂平板稀释法测定单独应用VAN以及与其他三种药物联用对金黄色葡萄球菌ATCC29213的MPC。并计算出各药单独应用的MSW(MPC/MIC)。结果 VAN、LVX、RFP、FOM单药对金黄色葡萄球菌ATCC29213的MIC分别为1,0.125,0.008和2μg/mL;MPC分别为64,2,>32,64μg/mL,MSW为64,6,>4000,32。联合用药后各药的MPC(μg/mL)降低程度如下:VAN+LVX(MPCNVA–4,MPCLVX–0.125),VAN+RFP(MPCNVA–4,MPCRFP–0.008),VAN+FOM(MPCNVA-1,MPCFOM-2)。联合LVX和RFP可使VAN的MPC降至原来的1/16倍,联合FOM可使VAN的MPC降至原来的1/64倍。结论 VAN与另三种药物联用,可以明显降低各自单独用药对金黄色葡萄球菌ATCC29213的MPC,其中联合FOM降低其MPC幅度最大,缩小其MSW效果最好。

左氧沙星单用及与磷霉素联用对金黄色葡萄球菌的防耐药突变浓度研究

目的左氧沙星(喹诺酮类抗菌药)单用及其与磷霉素(抗生素)联用对金黄色葡萄球菌的防耐药突变浓度(MPC)的变化。方法采用琼脂二倍稀释法,测定左氧沙星、磷霉素单用及联用时,对10株甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)和10株甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)的最低抑菌浓度(MIC)和MPC,计算耐药突变频率和选择指数(SI=MPC/MIC)。结果左氧沙星单用,对10株MSSA和10株MRSA的SI分别是4～64,4～16;而其与磷霉素联用对2种菌的SI分别是2～8,1～8。联用后,SI下降到单用药物的1/2～1/8。结论对金黄色葡萄球菌联用较单用可缩小突变选择窗(MSW),减少耐药菌产生。菌;

莫西沙星联合头孢哌酮/舒巴坦对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌防耐药突变浓度的研究

目的：在体外探讨莫西沙星（ MFX）、头孢哌酮/舒巴坦（ CFS）单用及联合使用对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（ CRAB）防耐药突变浓度（ MPC）的影响,为防止细菌耐药的产生提供理论依据。方法采用棋盘法设计,微量肉汤稀释法测定抗菌药物对20株临床分离 CRAB的最低抑菌浓度（ MIC）,计算部分抑菌浓度（ FIC）指数。用肉汤富集浓度为1013 CFU＆#183; L-1 CRAB,采用琼脂平板稀释法测定 MFX 和CFS单用及联合使用对20株临床分离CRAB的MPC,并计算相应的选择指数（ SI）。结果 MFX联合CFS后,主要表现为协同和相加作用,无拮抗作用。 MFX和CFS单用对上述20株CRAB的选择指数分别为：4-128、8-64,两者联合后选择指数下降为：1-8、4-16,联合用药较单独用药选择指数分别下降2-16、2-4倍。结论 MFX与CFS联用后,均可降低其单用对CRAB的MPC,缩小耐药突变选择窗,防止耐药突变菌株的产生。

氟喹诺酮类药物对粪肠球菌的防耐药突变浓度研究

目的通过测定4种氟喹诺酮类药物(FQ)对粪肠球菌ATCC29212及其同源耐药突变体、粪肠球菌临床分离株的最低抑菌浓度(MIC)、防耐药突变浓度(MPC)和突变选择窗(MSW),比较其抗菌活性及防耐药突变的能力。方法采用4种FQs(环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星)筛选粪肠球菌ATCC29212同源的第一步耐药突变体,用加替沙星筛选第二步耐药突变体;采用琼脂二倍稀释法测定粪肠球菌ATCC29212及其同源耐药突变体、粪肠球菌临床分离株的MIC、暂定MPC(MPCpr)和MPC,并计算MIC90、MPCpr90、选择指数SI(MPCpr90/MIC90及MPC/MIC)。结果加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星和环丙沙星对粪肠球菌ATCC29212的MPC分别为1.2、1.2、5.6和6.4μg/m L,选择指数分别为3.4、6、8和8;对30株环丙沙星敏感的粪肠球菌临床分离株的MPCpr90分别为2、1、4和4μg/m L,选择指数分别为4、4、8和8;而加替沙星和莫西沙星对15株环丙沙星中介耐药株的MPCpr90分别为32和16μg/m L,选择指数均达到了32。4种FQs药物对ATCC29212第一步耐药突变体的MIC及MPC值均较其源菌株升高;加替沙星和莫西沙星对第二步耐药突变体的MPC已高达32μg/m L;加替沙星、莫西沙星和左氧氟沙星对第一步耐药突变体的MSW较源菌株增宽。结论对于粪肠球菌临床分离株、ATCC29212及其同源的耐药突变体,加替沙星和莫西沙星的抗菌活性均高于左氧氟沙星和环丙沙星,且加替沙星和莫西沙星限制粪肠球菌耐药突变体被选择出来的能力强于左氧氟沙星和环丙沙星,结合药动学参数,加替沙星和莫西沙星能限制下一步耐药突变株的产生,而环丙沙星和左氧氟沙星则很容易筛选出下一步耐药突变株。但对于第二步耐药突变株,加替沙星和莫西沙星则很容易筛选出对这两种药物也耐药的菌株。因此,临床上为延长加替沙星和莫西沙星的使用寿命,对于环丙沙星非敏感的菌株应避免应用加替沙星和莫西沙星单药治疗。

氟喹诺酮类药物对细菌突变耐药株的选择

防突变浓度 (MPC)是一种检测细菌耐药性变异的方法 ,最早由美国国立卫生研究院的XilinZhao研究小组于 1999年提出。MPC的定义是 :当 >10 10 CFU的细菌接种在含不同浓度抗菌药物的琼脂平板上 ,没有细菌生长的平板中的最低药物浓度。它同时抑制了敏感菌株和常规耐药突变菌株的生长。在此浓度上 ,细菌必须同时存在两种耐药机制或双酶突变才能生长。对于一些C8-甲氧基氟喹诺酮类药物 ,在常规剂量给药时 ,其MPC低于血/组织的药物浓度。可以阻止突变菌株的生长。

对抗菌药物防突变浓度及突变选择窗两概念的探讨与思索

防突变浓度(MPC)及突变选择窗(MSW)是由ZhaoX等近几年提出的防耐药变异的新概念。结合文献,本文对MPC及MSW几个相关问题进行了探讨,并简单综述了抗菌药物防耐药变异应用策略。

喹诺酮药物对环丙沙星敏感金黄色葡萄球菌防耐药突变浓度

目的测定4种喹诺酮药物对临床标本中对环丙沙星敏感金葡菌的MIC和防耐药突变浓度(mutant prevention con-centration,MPC)。方法采用琼脂稀释法检测加替沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星和环丙沙星对20株环丙沙星敏感金葡菌MPC90、MPC90/MIC90、结果加替沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星和环丙沙星MPC90、MPC90/MIC90分别为1.2、9.2;4.0、16;4.0、16和8、16mg/L。MIC与MPC存在不一致性。少数菌能在MPC浓度下存活,但没有MIC改变。结论加替沙星较其他喹诺酮药物限制选择富集耐药突变株能力更强,不能从MIC推测MPC。

环丙沙星联合多西环素对金黄色葡萄球菌防耐药突变浓度的影响

目的探讨环丙沙星联用多西环素对金黄色葡萄球菌防耐药突变浓度(MPC)值的影响,为防止产生细菌耐药提供依据。方法应用肉汤法富集浓度为1010CFU/ml金黄色葡萄球菌ATCC29213菌株,采用琼脂平板二倍稀释法测定环丙沙星、多西环素单药以及2药以不同浓度联用时对金黄色葡萄球菌ATCC29213的防耐药突变浓度(MPC)和耐药突变选择窗(MSW)。结果环丙沙星、多西环素单药对金黄色葡萄球菌ATCC29213的MPC分别为3.00和20.16μg/ml,MSW分别为10和84。在联用多西环素浓度由0.12μg/ml至15.36μg/ml时,环丙沙星对ATCC29213的MPC由3.00μg/ml下降至0.30μg/ml。在联用环丙沙星浓度由0.30μg/ml至2.60μg/ml时,多西环素对ATCC29213的MPC由15.36μg/ml下降至0.24μg/ml。结论多西环素和环丙沙星联合用药可使各自单药对金黄色葡萄球菌ATCC29213的MPC下降,MSW减小。

氟喹诺酮类药物对金黄色葡萄球菌及其耐药突变体的耐药性研究

目的：研究5种氟喹诺酮类药物（FQ）对金黄色葡萄球菌ATCC29213及其同源耐药突变体的最低抑菌浓度（MIC）、防细菌耐药突变体选择浓度（MPC）和突变选择窗（MSW），比较其防耐药变异能力，了解细菌对FQ耐药的发生发展过程。方法：肉汤法富集10^10CFU·ml^-1金黄色葡萄球菌ATCC29213，采用平板稀释法测定莫西沙星、加替沙星、司帕沙星、左氧氟沙星和环丙沙星对金黄色葡萄球菌ATCC29213及筛选的耐药突变体的MIC、暂定MPC（MPCpr）和MPC。结果：莫西沙星、加替沙星、司帕沙星、左氧氟沙星和环丙沙星对金黄色葡萄球菌ATC29213的MPC分别为0．2、0．3、0．3、1．4、3．2μg·ml^-1。选择指数（MPC／MIC）分别为6．5、4．8、9．7、11．2、12．8。5种氟喹诺酮类药物筛选的第一步突变体对筛选药物的MIC较ATCC29213升高2～8倍。左氧氟沙星筛选的第二步突变体的MIC较第一步突变体又升高8～16倍。所有突变体的MSW边界都较其源菌株明显升高。结论：莫西沙星、加替沙星限制金黄色葡萄球菌耐药突变菌体选择的能力强于司帕沙星、左氧氟沙星和环丙沙星。金黄色葡萄球菌对FQ药物产生耐药是逐步发生的。第一步耐药突变体的产生，使筛选出下一步耐药突变体的几率明显增大，从而导致耐药菌的富集和扩散。