阿伐那非潜在基因毒性杂质E的合成及晶体结构

在合成阿伐那非的经典路线中,最后一步反应使用了EDCI和HOBT作为酸胺缩合剂。HOBT中可能含有肼的残留,存在引入含酰肼结构的潜在致突变性杂质。通过化学方法合成阿伐那非潜在的基因毒性杂质E,即(S)-4-((3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸(M6)与硫酸肼经酸胺缩合后得到(S)-4-((3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-碳酰肼(杂质E),产率为20%。利用溶剂挥发法培养杂质E的单晶,用高分辨质谱及核磁共振对其结构进行分析,并通过X-单晶射线衍射分析出杂质E的Flack参数为-0.03(3),确定其绝对构型为S型。

阿伐那非合成中的工艺杂质分析

作为治疗勃起功能障碍的有效药物,阿伐那非在国内已有药企获批生产,但国内外药典并没有具体方法可用于评估。根据阿伐那非的原研路线,研究了合成过程中的4种工艺杂质(Imp-A,Imp-B,Imp-C,Imp-D),利用超高效液相色谱(UPLC)、液质联用(LC-MS)、核磁共振(NMR)、元素分析(EA)等手段,分析了杂质的结构,结合合成路线,推断出杂质来源。通过有机合成的方式,制备出对应的4种杂质,验证了推理的正确性。该研究为后续建立阿伐那非原料药的评估和质量控制提供有力参考。

阿伐那非及其有关物质研究进展

阿伐那非作为高选择性的5型磷酸二酯酶抑制剂,是治疗勃起功能障碍的有效药物。阿伐那非易受环境影响,在酸碱性、氧化和光热条件下发生降解产生降解物,在生产工艺过程中存在副反应且产生有机杂质。为了保证药物的安全有效性,必须将有关物质控制在限度范围内,同时建立针对性检测方法以测定阿伐那非含量及鉴定有关物质。本文对阿伐那非的合成工艺进行了概述,同时分析了用于准确检测阿伐那非含量的HPLC法以及基于QbD的HPLC法;液相和其他技术联用的LCMS-IT-TOF、LC-MS/MS和LC-QQQ-MS方法能在测定其含量的同时鉴定物质结构。

阿伐那非片原研与仿制药的溶出度测定的UV方法学研究

目的:比较阿伐那非片在5种不同介质中的溶出度,建立阿伐那非片的溶出度测定方法。方法:按照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版通则0931第二法(浆法))测定,照紫外-可见分光光度法(UV)进行检测,检测波长310 nm,选用溶出介质为pH值=1.2的氯化钠盐酸溶液,溶出体积900 mL,转速为50 r·min^(-1),分别在5,10,15,20,30 min取样。结果:100,200 mg规格在15 min内溶出度均在85%以上;线性范围为4.43~26.57μg/mL,相关系数r为0.9999,截距百分比为0.04%,线性关系良好;平均回收率分别为100.20%(RSD=0.09%)、100.48%(RSD=0.17%)。结论:建立的溶出度测定方法适用于阿伐那非片溶出曲线的评估,可用于该产品的质量控制。

阿伐那非的合成工艺

目的研究阿伐那非的合成工艺。方法以乙氧亚甲基丙二酸二乙酯和甲基硫脲为起始原料,经环合、氯代得到中间体4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(3),然后与3-氯-4-甲氧基苄胺发生取代反应生成中间体4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(4),再经水解、缩合、氧化和取代反应得到目标产物阿伐那非。结果反应总收率达21.6%(以甲基硫脲计),产品纯度质量分数达99.6%,目标产物结构经MS、IR、~1H-NMR和^(13)C-NMR确证,部分中间体的化学结构经过MS和~1H-NMR确证,为中试放大奠定基础。结论此路线所用原料廉价易得,实验操作相对简单,收率较高,为中试放大奠定了基础。

ED治疗新药阿伐那非药理毒理研究综述

阿伐那非是一种口服的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制剂,用于治疗勃起功能障碍(ED)。患者可在进行性行为之前30 min服用该药。它对PED5的作用效果大于其他已知的磷酸二酯酶,对阴茎勃起反应的影响与安慰剂相比显著改善。与其他的PDE5抑制剂一样,阿伐那非与部分降压药物合用是禁忌。阿伐那非无致癌、致突变和生殖毒性。

阿伐那非治疗勃起功能障碍的研究

目的应用Meta分析评价阿伐那非治疗勃起功能障碍的临床疗效和安全性。方法检索国内外有关比较阿伐那非和安慰剂用于治疗勃起功能障碍的随机对照试验，由两名评价员独立按Cochrane系统评价方法对文献进行质量评价和提取资料后，采用RevMan 5．2统计软件进行Meta分析。结果共纳入4个随机对照试验。结果显示，经过12周治疗后，阿伐那非治疗组可以提高患者的国际勃起功能指数5评分（MD=d．92，95％CI：4．12-5．72，P=0．000），性生活日记2（RR=3．40，95％CI：2．66-4．34，P=0．000），性生活日记3（RR=2．61，95％CI：2．19-3．11，P=0．000），但阿伐那非治疗组的药物不良反应发生率较安慰剂组高。结论阿伐那非治疗组可以明显提高患者的勃起功能，有望成为治疗勃起功能障碍的新选择。由于文献纳入的较少，需要更多大样本的随机对照试验进一步证实。

阿伐那非自微乳释药系统的制备与药动学评价

目的制备阿伐那非自微乳释药系统,并进行处方筛选和药动学评价。方法以溶解度大小为指标,通过对不同配比处方性质考察和伪三元相图筛选阿伐那非自微乳释药系统,并评价阿伐那非自微乳释药系统的体外溶出度和药动学。结果自微乳释药系统处方为25%小茴香油、55%吐温-80、22%1,2-丙二醇、0.5g阿伐那非,15 min时自微乳释药系统中阿伐那非累积释放度达93.5%,最大血药浓度(C_(max))为(40.36±9.19)ng·ml^(-1),AUC0~8h是片剂的1.4倍。结论得到较好阿伐那非自微乳释药系统处方组成。

阿伐那非类似物的合成与表征

以4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-2-[(2S)-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-5-嘧啶羧酸乙酯为原料,在VDMSO∶VTHF=1∶1的混合溶液中,水解成酸后,与不同的胺反应,合成了8种未见文献报道的阿伐那非类似物.所合成的产物经~1H NMR、^(13)C NMR、ESI-MS得到验证.

HPLC法测定阿伐那非对映异构体的研究

目的 建立HPLC法检测阿伐那非原料药中的对映异构体。方法 采用CHIRALCEL OD-H色谱柱,以正己烷-乙醇(体积比82∶18)为流动相,流速为1.0 mL/min,检测波长为233 nm,柱温为25℃,进样量为20μL。结果 阿伐那非对映异构体与阿伐那非等其他成分达到较好分离,质量浓度在0.10~6.03μg/mL范围内与峰面积成线性相关,定量限为0.10μg/mL(相当于样品浓度的0.02%),检测限为0.033μg/mL(相当于样品浓度的0.01%),回收率在97.21%~100.41%范围内(RSD均小于1.0%);6批自制样品中均未检测出阿伐那非对映异构体。结论 建立的方法准确可靠、专属性强、结果稳定、重复性好,可适用于阿伐那非对映异构体的检测和限度控制。

阿伐那非中间体N-1的合成及其相关杂质研究

为加强对阿伐那非原料药的质量控制,研究了阿伐那非中间体N-1的合成及其工艺杂质A、B和C引入的原因,并合成了阿伐那非中间体N-1杂质A、B和C。以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(1)为起始原料,经过取代和氧化等反应得到阿伐那非中间体N-1,氧化物继续与3-氯-4-甲氧基苄胺(2)反应得到杂质B,氧化物在碱性条件下水解得到杂质C,4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(1)与4-甲氧基苄胺经过取代和氧化等反应得到杂质A,目标化合物的结构经过NMR与MS确证,纯度达97.5%以上(HPLC),可作为阿伐那非中间体N-1质量控制的杂质对照品。

N-(2-吡啶甲基)取代的阿伐那非类似物的合成条件优化

以4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-2-[(2S)-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-5-嘧啶羧酸乙酯为原料,合成了4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-2-[(2S)-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-N-(2-吡啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺,研究了此种阿伐那非类似物的合成条件优化,考察了投料比、反应温度、反应时间等因素对产率的影响.获得较高产率的反应条件为n(C6H8N2)∶n(C18H21ClN4O4)∶n(EDCI)∶n(HOBt)∶n(Et3N)=1.2∶1∶1.2∶1.2∶2,在搅拌下,60℃反应6h,经过后处理,柱层析纯化,得到类白色固体产物,产率为84.3%.所合成的产物经FT-IR、1 H NMR、13 C NMR、ESI-MS得到验证.

阿伐那非的合成研究进展

阿伐那非是一种用于治疗男性勃起功能障碍的磷酸二酯酶5抑制剂。目前有关阿伐那非的合成方法报道较少。本文简单介绍了阿伐那非的作用机理,阿伐那非的合成方法研究进展,并对其市场前景进行了展望。

高效液相色谱-串联质谱法同时测定保健食品中阿伐那非与氟班色林含量

目的采用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)法建立保健品中阿伐那非和氟班色林的检测方法。方法采用Agilent Eclipse-plus C_(18)(2.1 mm×100 mm,1.8μm)色谱柱,流动相为乙腈-0.1%乙酸(含20 mmol·L^(-1)乙酸铵)溶液(60∶40)。质谱条件为电喷雾离子源,以多重反应监测方式进行检测。结果阿伐那非和氟班色林在2~20 ng·mL^(-1)范围内与峰面积均呈良好线性关系(r2>0.99),加样回收率为94.6%~110.0%,精密度RSD<5.0%,检出限分别为0.21和0.42μg·kg^(-1)。结论该方法测定快速准确,灵敏度高,专属性强,可用于保健品中阿伐那非和氟班色林的检测。

阿伐那非片的制备及其体外溶出度研究

目的优选阿伐那非的最优处方制备片剂,以国外原研的阿伐那非片为参比制剂,对自制片进行体外溶出度研究。方法以溶出度为指标,采用正交实验设计进行处方优化,建立体外溶出方法,测定阿伐那非片在4种溶出介质中的体外溶出度,采用f2相似因子法评价阿伐那非自制片与原研片溶出曲线的相似性。结果最优处方中的L-HPC、轻质碳酸钙和富马酸的用量比为6∶1∶15时,所得阿伐那非自制片与原研片在4种溶出介质中的f2相似因子均大于50%。结论优选的阿伐那非片的处方工艺合理,得到的自制片的体外溶出度好,说明本工艺适用于阿伐那非片的制备。

一种阿伐那非的杂质合成和表征

在乙腈溶剂中以4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(2)为起始原料,加入Oxone氧化反应得到水解产物4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-2-羟基嘧啶-5-羧酸乙酯(7), 4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-2-羟基嘧啶-5-羧酸乙酯(7)经碱液水解,调酸得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-2-羟基嘧啶-5-羧酸(8)。4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-2-羟基嘧啶-5-羧酸(8)与氯化亚砜反应生成酰氯后与2-氨甲基嘧啶甲磺酸盐反应得到杂质4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-2-羟基-N-((嘧啶-2-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺(1),总收率7.66%,并对此合成杂质进行了结构表征。

HPLC法测定阿伐那非中间体4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基-5-乙氧羰基嘧啶的有关物质

建立高效液相色谱法测定阿伐那非中间体4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基-5-乙氧羰基嘧啶(M-1)的有关物质。以C18为填充物的不锈钢柱及紫外检测器,在254 nm波长下,以0.02 mol/L磷酸二氢钾水溶液(用1 mol/L氢氧化钾溶液调节pH=5.5)-乙腈进行梯度洗脱,以主成分自身对照法计算。M-1与4个已知杂质均可达到基线分离,在各自浓度范围内线性关系良好,精密度试验的RSD均不大于2%,平均回收率99.16%~100.44%,RSD 0.69%~1.03%,检测限0.020~0.15μg/mL,定量限0.061~0.45μg/mL。该方法操作简便,准确度、专属性良好,可满足中间体M-1的质量控制要求。

勃起功能障碍治疗新药阿伐那非的药效药理研究

目的:分析勃起功能障碍(erectiledysfunction,ED)治疗新药阿伐那非的药效药理研究。方法:在2013年9月-2016年12月,选取在我院收治的108例ED患者,根据不同的治疗方法分为实验组与对照组,每组均为54例。对照组应用常规安慰剂药物治疗方法,实验组应用阿伐那非治疗方法。采用SPSS20.0统计学软件进行统计学分析两组患者的药效药理作用,再进行毒理动物试验研究,分析试验结果。结果:(1)实验组患者阴茎勃起时间、阴茎周径、阴茎长度显著优于安慰剂对照组(P<0.05);(2)实验组收缩压、舒张压从基线的平均最大下降幅度分别为(25.22±2.01)mmhg、(19.36±1.14)mmhg,对照组收缩压、舒张压从基线的平均最大下降幅度分别为(15.26±1.25)mmhg、(12.26±1.11)mmhg,收缩压、舒张压从基线的平均最大下降幅度分别为(25.22±2.01)mmhg、(19.36±1.14)mmhg,实验组收缩压和舒张压水平相比起对照组降低更快,具有统计学意义(P<0.05);(3)阿伐那非无致癌作用;结论:勃起功能障碍治疗新药阿伐那非的药效药理作用显著高于安慰剂,能够有效改善舒张压和收缩压。

阿伐那非的合成工艺研究

以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(2)与3-氯-4-甲氧基苄胺(3)为起始原料,经过亲核取代反应、氧化反应、亲核加成,最后水解后与2-氨甲基嘧啶盐酸盐(9)缩合得到目标产物阿伐那非(1)。反应总收率达74.4%,产品经HPLC检测纯度达99.6%以上,目标产物结构经MS、IR、^(1)H-NMR和^(13)C-NMR确证,部分中间体的化学结构经过MS和^(1)H-NMR确证。

勃起功能障碍治疗新药阿伐那非的药理作用及临床评价

阿伐那非是一种高选择性的口服磷酸二酯酶5抑制剂。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验显示阿伐那非治疗勃起功能障碍与其他磷酸二酯酶5抑制剂相比,具有起效迅速、持续作用时间短、不良反应更少的特点,且有良好的临床效果及安全性,2012年4月27日美国食品和药物管理局批准其治疗轻至重度的勃起功能障碍(ED)患者。本文将重点对阿伐那非治疗ED患者的药理学及临床评价等方面进行综述。