阿伐麦布的合成

1,3,5-三异丙基苯经氯甲基化、氰化和水解得到2,4,6-三异丙基苯乙酸,酰氯化后和氨基磺酸2,6-二异丙基苯酯缩合得到降血脂药阿伐麦布,总收率50%。

阿伐麦布中断硫代乙酰胺诱发的大鼠胆管上皮癌变

目的探索阿伐麦布在预防化学致癌物硫代乙酰胺所致胆管上皮癌变中的作用。方法用含300 mg/L硫代乙酰胺的饮用水饲养雄性SD大鼠,3个月后停止饮用并分为两组(n=5):对照组和阿伐麦布干预组。对照组更换为普通饮用水,阿伐麦布干预组用含阿伐麦布(30 mg/kg)的饮用水灌胃饲养。干预3个月后处死所有大鼠,用H-E染色观察大鼠肝脏病变情况,用免疫组织化学染色检测大鼠肝脏病变组织中醛固酮类还原酶家族1成员C1(AKR1C1)和Ki-67的表达。用不同浓度(0、10、20μmol/L)的阿伐麦布处理胆管癌细胞QBC939,用CCK-8法检测细胞增殖能力,用qRT-PCR和蛋白质印迹分析检测QBC939细胞中AKR1C1的表达情况。结果H-E染色结果显示,对照组大鼠均形成了镜下可见的肿瘤,成瘤率为100%(5/5);阿伐麦布干预组仅1只大鼠形成了肿瘤,成瘤率为20%(1/5)。免疫组织化学染色结果显示,阿伐麦布干预组大鼠的肝脏病变组织中AKR1C1和Ki-67的表达水平均较对照组下降(P<0.05,P<0.01)。CCK-8法细胞增殖能力检测结果显示阿伐麦布能够抑制QBC939细胞的增殖。qRT-PCR和蛋白质印迹分析结果显示,经阿伐麦布干预的QBC939细胞中AKR1C1 mRNA和蛋白的表达水平均较对照组下降(P均<0.01)。结论阿伐麦布能够中断化学致癌物所致的肝内胆管癌的发生,是极具潜力的预防胆管癌的药物;AKR1C1是胆管癌潜在的治疗靶点。

阿伐麦布对人卵巢癌SK-OV-3细胞株抑制作用的研究

目的观察阿伐麦布(10μM)对人卵巢癌SK-OV-3细胞株增殖能力、侵袭和迁移能力的抑制作用,以及对人卵巢癌SK-OV-3细胞株中ACAT-1蛋白表达的影响,从而反映阿伐麦布对人卵巢癌SK-OV-3细胞株抗肿瘤作用的影响。方法采用阿伐麦布(10μM)作用于人卵巢癌SK-OV-3细胞株,建立SK-OV-3细胞株实验模型(ACAT-1组),该实验模型通过阿伐麦布(10μM)诱导时间的不同分为几个亚实验模型(ACAT-1-24,48,72,96组);通过CCK8实验筛选出阿伐麦布(10μM)作用于SK-OV-3卵巢癌细胞株最佳实验组(72 h),即ACAT-1-72组;通过划痕实验测定对照组(亲代卵巢癌SK-OV-3细胞株)与ACAT-1-72组相同时间内增殖能力以及侵袭转移能力的差异;通过Western blotting实验测定对照组与ACAT-1-72组中ACAT-1蛋白的表达差异;通过免疫荧光实验检测对照组与ACAT-1-72组中ACAT-1蛋白的表达差异。结果①与对照组比较,实验组(ACAT-1组)相同时间内肿瘤细胞的增殖能力减弱,呈时间依赖性(P<0.05),且实验组中的ACAT-1-72组增殖能力减弱最明显,作为后续3组实验的最佳实验组;②与对照组比较,实验组(ACAT-1-72组)相同时间内肿瘤细胞的侵袭和迁移能力减弱(P<0.05);③与对照组比较,实验组(ACAT-1-72组)中ACAT-1蛋白表达下降(P<0.05)。结论阿伐麦布(10μM)对人卵巢癌SK-OV-3细胞株可有效发挥抗肿瘤作用,其主要机制与抑制ACAT-1蛋白的表达有关。

肿瘤与胆固醇:千丝万缕低相诉

胆固醇在机体内发挥重要作用,LXR与SREBP2所介导的调节通路可通过影响胆固醇合成及代谢过程,调控胞内胆固醇稳态。而肿瘤细胞可通过代谢重编程,增强其恶性增殖、侵袭、转移和适应不利生存环境的能力,其中胆固醇代谢重编程发挥一定作用,主要表现为肿瘤细胞内胆固醇合成水平上调及其代谢产物异常堆积。近期研究显示,肿瘤微环境中免疫细胞也存在胆固醇代谢改变,以抑制胆固醇合成途径为靶点的治疗策略同样会干扰免疫细胞正常代谢稳态。因此,寻找靶向胆固醇代谢途径的抗肿瘤药物,在抑制肿瘤细胞与维持免疫细胞活性之间找到平衡,是目前抗肿瘤代谢免疫治疗中亟待解决的问题。本综述通过探究胞内胆固醇稳态调节途径、胆固醇及其代谢产物在肿瘤发生、发展中的作用及机制,发现针对胆固醇酯、27-羟胆固醇和Dendrogenin A等的调节剂可能是抗肿瘤代谢治疗的潜在靶点,其中胆固醇酯化抑制剂阿伐麦布,在研究中显示可增强免疫系统功能,在抗肿瘤代谢治疗策略中受到关注。这种抑制肿瘤细胞,同时调节肿瘤微环境中免疫细胞胆固醇代谢、延缓肿瘤进展和转移的抗肿瘤代谢治疗策略,可能为肿瘤患者的治疗带来新希望。