阿奇沙坦酯的合成工艺研究

本文以3-硝基邻苯二甲酸-1-甲酯为起始原料,经羧基转为氨基、还原、环合、N-烷基化、缩合、闭环、水解、酯化共8步反应制得了降压药阿奇沙坦酯。所得目标化合物经元素分析、质谱、氢核磁共振确认,总收率达30%。

新型降压药阿奇沙坦酯

阿奇沙坦酯是一种新型血管紧张肽Ⅱ受体拮抗药。该药可选择性抑制血管紧张肽Ⅱ与血管紧张肽Ⅱ受体AT1亚型结合,减弱血管紧张肽Ⅱ升压作用,从而降低血压。该药适用于>18岁高血压患者,可单独使用,也可与其他降压药合并使用。该药最常见不良反应为低血压、眩晕、血脂异常及腹泻,血清肌酐升高也常见,但较轻微且短暂。进食对该药生物利用度无影响,老年患者、肾功能不全患者及轻中度肝损害患者不需调整剂量。

非无菌原料药拉西地平和阿奇沙坦的车间设计探讨

本文依据25t/a非无菌原料药拉西地平及阿奇沙坦生产的物料衡算和主要设备选型结果,探讨了拉西地平及阿奇沙坦生产的车间设计过程。车间整体设计为长方形,三层厂房,满足通风、采光、防火防爆的相关要求。洁净区用于原料药产品的结晶干燥、粉碎、检验和内包等,按照D级洁净区的标准进行设计。依据GMP和建筑设计防火等规范,对一般生产区、辅助生产区和洁净区进行设计。

非无菌原料药拉西地平及阿奇沙坦的车间设计

依据非无菌原料药拉西地平和阿奇沙坦生产的物料衡算、热量衡算以及主要设备选型的结果,进行拉西地平和阿奇沙坦生产的车间设计。车间整体设计为T形,厂房设计为双层厂房,满足车间采风、采光、疏散和泄爆的相关要求。一般生产区、洁净区等位于一层,冷冻水间、自来水间、氮气室等位于二层。一般生产区内主要布置反应釜、浓缩釜、脱色釜以及过滤洗涤干燥"三合一"设备等,生产流程不交叉,避免了交叉污染。洁净区用于原料药产品的结晶干燥、粉碎、检验和内包等,按照D级洁净区的标准进行设计,符合新版GMP要求。总平面设计、一般生产区设计、洁净区设计和辅助生产区设计均符合新版GMP要求,在节能、防火和三废排放等方面符合行业规范,从而保障了药品的安全生产。

阿奇沙坦酯对大鼠颈总动脉球囊损伤后内膜增生的抑制作用及机制探讨

目的探讨新型降压药阿奇沙坦酯(azilsartan medoxomil,TAK-491)能否抑制球囊损伤后血管内膜增生及其可能机制。方法选取清洁级雄性200~250g SD大鼠48只,随机分为4组,即假手术组、模型组、阿奇沙坦酯低剂量组、阿奇沙坦酯高剂量组,每组12只。建立模型后,阿奇沙坦酯低剂量组与高剂量组SD大鼠分别按2mg/kg和4mg/kg每天给予3ml药物灌胃,模型组和假手术组大鼠每天用3ml生理盐水灌胃。于术后14、28天取大鼠颈总动脉行HE染色,观察血管形态学变化,同时计算内膜面积(IA)、中膜面积(MA)及内膜/中膜面积比(IA/MA)。免疫组化技术测量增殖细胞核抗原(PCNA)、Toll样受体4(TLR4)、核因子-κB(NF-κB)p65表达变化结果,酶联免疫吸附测定(ELISA)血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)水平。结果与模型组对比发现,药物低、高剂量组术后14、28天IA、IA/MA明显减少(P<0.05),颈总动脉的PCNA、TLR4、NF-κB p65蛋白的表达明显降低(P<0.05),血清中TNF-α、IL-6表达明显降低(P<0.05)。与假手术组进行对比发现,手术组术后14、28天IA、IA/MA明显增加(P<0.05),颈总动脉的PCNA、TLR4、NF-κB p65的表达明显增加(P<0.05),血浆中TNF-α、IL-6表达明显增加(P<0.05)。结论阿奇沙坦酯可以减轻损伤后血管再狭窄发生率,其作用机制可能是通过抑制TLR4介导的NF-κB通路,减少了下游炎性相关因子TNF-α、IL-6等的表达,继而减少内膜增生而实现的。

非无菌化学原料药拉西地平、阿奇沙坦车间设计探讨

依据非无菌原料药拉西地平、阿奇沙坦的物料衡算和设备设计与选型结果,探讨同时生产这两种化学原料药的车间设计过程。车间总平面、拉西地平和阿齐沙坦各自的一般生产区、洁净区和辅助生产区、车间人物流流向都依据GMP和建筑设计防火等规范进行具体布置。

高效液相色谱法测定阿奇沙坦的含量和有关物质

目的:建立测定阿奇沙坦含量及有关物质的HPLC法。方法:采用反相高效液相色谱法,测定其含量和有关物质,以阿奇沙坦为参照物,分别计算阿奇沙坦杂质A^F相对保留时间及相对校正因子。色谱条件:采用Waters CSH C18色谱柱(4.6mm×150 mm,5μm),以0.1%磷酸为流动相A,乙腈为流动相B,线性梯度洗脱,流速1.0 m L·min-1,柱温35℃,检测波长为248 nm。结果:阿奇沙坦与各杂质峰均分离良好,阿奇沙坦与各已知杂质A^F在各自线性范围内线性关系良好(r=0.9999);阿奇沙坦平均加样回收率(n=3)分别为100.8%、100.7%、100.7%,RSD分别为1.1%、0.6%、0.7%;最低定量限按S/N≈10计算,定量限均为0.4μg·m L-1;最低检测限按S/N≈3计算,检出限均为0.12μg·m L-1;3批样品含量测定结果分别为100.2%、99.91%和101.1%。供试品溶液12 h内稳定。结论:方法学验证表明所建立的方法符合定量测定阿奇沙坦含量和杂质的要求,适用于阿奇沙坦和杂质的质量控制。

阿奇沙坦的合成

3-硝基邻苯二甲酸-1-甲酯经Curtius重排、与2′-氰基-4-溴甲基联苯进行N-烷基化、脱叔丁氧羰基保护、Pd/C催化氢化、闭环制得1-[(2′-氰基[1,1′-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯,再经缩合、酯化及闭环反应成噁二唑环,最后水解得抗高血压药阿奇沙坦,总收率约14%。

2011美国高血压学会年会热点研究集萃

美国高血压学会(American Society of Hypertension,ASH )第26 届年会于2011 年5月21 日～24 日在美国纽约召开。本次会议期间报道了多项新研究结果,其中以下内容值得关注。