阿巴西普治疗抗环瓜氨酸肽抗体阳性类风湿关节炎的疗效与安全性:单中心真实世界研究

目的回顾性分析阿巴西普(ABA)对抗环瓜氨酸肽抗体(ACPA)阳性类风湿性关节炎(RA)的疗效与安全性。方法回顾性收集2020年5月至2023年1月就诊于河北医科大学第二医院风湿免疫科接受ABA治疗的ACPA阳性RA患者,并分析其临床资料,评估12周和24周ABA的疗效与安全性。疗效评估指标包括类风湿关节炎疾病活动评分28(DAS-28)、临床疾病活动性指数(CDAI)和美国类风湿学会RA缓解标准(ACR)。结果最终共纳入35例ACPA阳性RA患者。经ABA治疗后,12周DAS-28、CDAI、ACR20、ACR50和ACR70缓解率分别为34.29%、31.43%、60.00%、28.57%和14.29%;24周DAS-28、CDAI、ACR20、ACR50和ACR70缓解率分别为74.29%、82.86%、85.71%、54.29%和31.43%;此外,24周缓解率较12周缓解率显著提高(P<0.05)。纳入分析的35例患者中,有4例患者出现呼吸道感染,3例患者出现一过性肌酐升高,4例患者出现血尿酸升高。结论在真实世界中,ABA临床缓解率与预期相符,且临床联合用药方案灵活多样,药物安全性高。

阿巴西普对类风湿关节炎慢性炎症和骨质侵蚀的作用研究

目的通过建立胶原诱导关节炎(CIA)小鼠模型观察阿巴西普对类风湿关节炎(RA)慢性炎症和骨质侵蚀的影响。方法将60只BALB/c雌性小鼠按简单随机分组法分为正常组、CIA模型组、甲氨蝶呤(MTX)阳性对照组和阿巴西普低、中、高剂量组,每组各10只。除正常组外对其余5组小鼠通过胶原诱导建立CIA模型。CIA造模完成后,按成人常规临床剂量换算小鼠等效剂量给药。MTX阳性对照组灌胃给药MTX片,1次/周。阿巴西普低、中、高剂量组分别腹腔注射阿巴西普注射液25、50、100 mg/kg,200μL,1次/周。正常组和CIA模型组腹腔注射0.9%氯化钠溶液,200μL,1次/周。比较各组小鼠关节炎指数评分;采用HE染色法观察踝关节滑膜组织形态和炎症细胞浸润程度;采用免疫组化法检测踝关节TNF-α、骨桥蛋白(OPN)、NF-κB和NF-κB受体活化因子配体(RANKL)表达水平;采用ELISA法检测各组血清TNF-α、IL-6及基质金属蛋白酶(MMP)水平。结果与正常组比较,造模后,各组小鼠踝关节肿胀,活动度严重受限,关节炎指数评分升高;踝关节可见滑膜增生和明显的炎性浸润,TNF-α、OPN、NF-κB和RANKL表达均升高;血清IL-6、TNF-α、MMP-2、MMP-9水平均升高(均P<0.01)。与CIA模型组相比,MTX阳性对照组和阿巴西普中、高剂量组小鼠踝关节肿胀减轻,关节炎指数评分均降低(均P<0.05);踝关节滑膜增生和炎症浸润均明显减少,TNF-α、OPN、NF-κB、RANKL表达均降低;血清IL-6、TNF-α、MMP-2、MMP-9表达水平均降低(均P<0.01)。结论阿巴西普可以显著减轻CIA小鼠关节炎症反应,抑制滑膜增生和骨破坏。

基于美国FAERS数据库的阿巴西普不良事件信号挖掘与分析

目的 为阿巴西普的临床安全使用提供参考依据。方法 以美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库为基础,以药品通用名“abatacept”与商品名“Orencia”作为检索关键词,检索首要怀疑药物为阿巴西普的药物不良事件(ADE)信号,并采用比例失衡法中的报告比值比法和比例报告比值法以及Excel 2020软件对信号进行挖掘与分析。结果 共检索出阿巴西普ADE报告93 189份,以女性病例(75.98%)为主,年龄主要集中于18~64岁(35.17%);数据上报的主要国家为美国(47.41%)与加拿大(30.59%),上报的数量总体呈逐年递增的趋势。共筛选出ADE信号3 092个,其中与阿巴西普的药品说明书描述相似的是与原发疾病相关的ADE信号,如类风湿性关节炎、关节痛、关节肿胀等;其次是与输液反应相关的ADE信号,包括疼痛、乏力、皮疹等。所有筛选出的ADE信号共涉及27个系统器官分类,主要为全身疾病及给药部位各种反应,肌肉骨骼和结缔组织疾病,伤害、中毒和手术并发症,感染和侵袭类疾病,胃肠疾病,神经系统疾病,呼吸、胸腔和纵隔疾病,心脏疾病,良性、恶性和未特指的肿瘤,生殖系统和乳腺疾病等。报告例数排前50位的ADE信号中未被阿巴西普药品说明书收录的共有22个,包括乏力、药物不耐受、腹部不适、肿胀、红斑狼疮、周围肿胀、天疱疮、腹泻、肝酶升高与下呼吸道感染等。结论 临床在使用阿巴西普的过程中应格外注意感染及其致癌性,同时评估患者的呼吸及心血管系统疾病风险,当患者合并这2类基础疾病时,应权衡利弊后谨慎选用;此外,该药在神经、胃肠及生殖系统的ADE也不容忽视。

阿巴西普对2型糖尿病大鼠肾脏的保护作用

目的探讨阿巴西普对2型糖尿病(T2DM)大鼠肾脏的保护作用。方法将45只雄性SD大鼠分为对照组、阿巴西普组和无干预组,每组15只。阿巴西普组和无干预组经高糖、高脂喂养联合小剂量链脲佐菌素构建T2DM大鼠模型,阿巴西普组大鼠尾静脉注射阿巴西普0.5mg/kg,1次/周,共干预8~10周,直至无干预组发展成糖尿病肾病(DN),对照组不采取任何干预措施。最后以彩色多普勒超声检测肾动脉主干血流参数,超声弹性成像检测肾实质弹性,收集血液检测生化指标,肾组织作病理检查,透射电镜观察足细胞超微结构改变,Western blot检测肾组织B7-1的表达情况。结果各组间的肾动脉主干血流收缩期峰值流速(PSV)、舒张末期流速(EDV)和平均流速(MV)均有统计学差异(均P<0.05),且无干预组<阿巴西普组<对照组;各组间的肾动脉主干血流收缩期加速度(SAC)、搏动指数(PI)和阻力指数(RI)均有统计学差异(均P<0.05),且无干预组>阿巴西普组>对照组。各组间的肾弹性评分有统计学差异(P<0.05),且无干预组>阿巴西普组>对照组。无干预组和阿巴西普组的空腹血糖(FBG)、内生肌酐清除率(Ccr)、24h尿白蛋白排泄率(UAER)均高于对照组(均P<0.05);阿巴西普组的Ccr、UAER均低于无干预组(P<0.05)。肾组织HE染色和透射电镜观察足细胞超微结构显示无干预组和阿巴西普组都存在肾实质结构改变,无干预组较阿巴西普组严重。各组间肾组织B7-1表达水平有统计学差异,对照组<阿巴西普组<无干预组。结论阿巴西普能够明显抑制T2DM大鼠肾动脉主干血流阻力增加和流速降低、肾实质硬度增加、肾小球和足细胞病理改变,对T2DM大鼠肾脏具有保护作用。

阿巴西普对大鼠2型糖尿病肾病的治疗作用

目的 探讨阿巴西普对大鼠糖尿病肾病的治疗作用.方法 以2型糖尿病肾病大鼠为研究对象,2型糖尿病肾病大鼠30只平均分为阿巴西普组、糖尿病肾病组,每组15只,另设正常对照组15只.阿巴西普组给予阿巴西普干预.阿巴西普干预8周后,检测血液生化指标、肾动脉主干血流参数、肾实质弹性、肾组织损伤情况、足细胞结构改变,以及肾实质组织中CD31、CD34、podocin、nephrin、B7-1的表达情况.结果 糖尿病肾病组和阿巴西普组的空腹血糖、肌酐清除率、24 h尿白蛋白排泄率、肾小球肥大指数均高于对照组（均P〈0.05）;阿巴西普组的肌酐清除率、24 h尿白蛋白排泄率、肾小球肥大指数均低于糖尿病肾病组（均P〈0.05）.肾动脉主干血流收缩期峰值流速、舒张末期流速和平均流速,由低到高依次为糖尿病肾病组、阿巴西普组、空白对照组（均P〈0.05）;肾动脉主干血流收缩期加速度、搏动指数和阻力指数,由高到低依次为糖尿病肾病组、阿巴西普组、空白对照组（均P〈0.05）.肾弹性评分由高到低依次为糖尿病肾病组、阿巴西普组、空白对照组（P〈0.05）.阿巴西普组和糖尿病肾病组大鼠肾脏实质的CD31和CD34的表达无明显差异（均P〉0.05）,但都高于正常对照组（均P〈0.05）.podocin和nephrin蛋白表达由高到低依次为正常对照组、阿巴西普组、糖尿病肾病组（均P〈0.05）.B7-1蛋白表达由低到高依次为正常对照组、阿巴西普组、糖尿病肾病组（P〈0.05）.结论 阿巴西普可明显改善2型糖尿病肾病大鼠的肾脏损害.

阿巴西普治疗多种生物制剂治疗失败的类风湿关节炎1例

临床上,难治性类风湿关节炎患者经多种不同作用机制免疫抑制剂治疗仍无法实现疾病缓解或低疾病活动度,生活质量长期受到极大影响。本文报道1例难治性类风湿关节炎患者,在使用甲氨蝶呤的基础上联合生物改善病情的抗风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)或靶向合成DMARDs,历经托珠单抗、英夫利昔单抗、依那西普、托法替布的联用方案,但因不良反应或疗效不佳而治疗失败。最后采用阿巴西普成功控制病情活动,减轻炎症指标,患者反应良好,无明显不良反应。阿巴西普对该例类风湿关节炎的治疗方案和诊疗过程,可能为多种生物制剂治疗失败的难治性类风湿关节炎患者治疗提供一定的临床治疗建议。

阿巴西普治疗类风湿关节炎的机制及临床研究进展

阿巴西普是一种选择性T细胞共刺激调节剂,是由人细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4,也称CD152)的胞外区与人免疫球蛋白(Ig)G-1 Fc段组成的融合蛋白,通过与抗原递呈细胞表面上的CD80和CD86结合,抑制T细胞的激活。10余年的临床试验数据和真实世界的临床应用证实,阿巴西普能快速改善活动性RA的关节肿痛等临床症状,减缓或抑制结构性关节损伤,改善患者生存质量并提高劳动力,且具有良好的安全性和耐受性。

不同生物制剂治疗类风湿性关节炎有效性及安全性的网状Meta分析

目的:临床中治疗类风湿性关节炎的生物制剂多种多样,其疗效及安全性差异尚不明确,文章旨在比较不同生物制剂治疗类风湿性关节炎的有效性及安全性的差异。方法:检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献系统数据库、PubMed、Cochrane图书馆、Web of Science和Embase数据库的文献,收集各数据库建库至2022-10-01符合要求的关于类风湿性关节炎生物制剂治疗的随机对照试验。运用EndNote软件筛选文献,RevMan 5.3软件对纳入的文献进行质量评价;采用Stata 14.2软件对ACR20(美国风湿学会20%缓解率)、ACR50(美国风湿学会50%缓解率)、ACR70(美国风湿学会70%缓解率)、红细胞沉降率及不良反应指标进行直接Meta分析及网状Meta分析。结果:共纳入符合要求的文献39篇,5篇低风险文献,4篇含高风险文献,剩余30篇含有风险未知偏倚,共13种治疗措施。网状Meta分析结果:①在ACR20方面,英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤(OR=5.54,95%CI:1.33-23.01,P<0.05)、阿巴西普+甲氨蝶呤片(OR=3.21,95%CI:1.13-9.10,P<0.05)、托珠单抗(OR=2.95,95%CI:1.61-5.44,P<0.05)的治疗效果均优于甲氨蝶呤片,且排名靠前;ACR20概率排序结果为:英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片>阿巴西普+甲氨蝶呤片>托珠单抗>培塞利珠单抗>依那西普+甲氨蝶呤片。②在ACR50方面,依那西普联合甲氨蝶呤片(OR=4.04,95%CI:2.13-7.66,P<0.05)、英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤片(OR=4.79,95%CI:1.19-19.26,P<0.05)、托珠单抗联合甲氨蝶呤片(OR=3.54,95%CI:1.36-9.22,P<0.05)治疗效果优于甲氨蝶呤片,且排名靠前;ACR50概率排序结果为:依那西普+甲氨蝶呤片>英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片>托珠单抗+甲氨蝶呤片>托珠单抗>培塞利珠单抗+甲氨蝶呤片。③在ACR70方面,英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤片(OR=8.00,95%CI:2.31-27.69,P<0.05)、依那西普联合甲氨蝶呤片(OR=4.26,95%CI:2.51-7.21,P<0.05)、托珠单抗+甲氨蝶呤片(OR=3.51,95%CI:1.82-6.80,P<0.05)的治疗效果优于甲氨蝶呤片;ACR70概率排序结果为英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片>依那西普+甲氨蝶呤片>托珠单抗+甲氨蝶呤片>培塞利珠单抗>阿达木单抗+甲氨蝶呤片。④在红细胞沉降率方面,依那西普联合甲氨蝶呤片(SMD=-9.23,95%CI:-16.55至-1.92,P<0.05)治疗效果优于依那西普及甲氨蝶呤片(SMD=14.59,95%CI:7.28-21.91,P<0.05)。红细胞沉降率概率排序结果为依那西普+甲氨蝶呤片>英夫利昔单抗+甲氨蝶呤片>依那西普>阿达木单抗+甲氨蝶呤片>甲氨蝶呤片。⑤在不良反应方面,安慰剂(OR=0.62,95%CI:0.39-0.99,P<0.05)优于英夫利昔单抗和培塞利珠单抗(OR=0.44,95%CI:0.25-0.78,P<0.05)。不良反应概率排序结果为安慰剂>英夫利昔单抗>依那西普+甲氨蝶呤片>培塞利珠单抗>依那西普。结论:基于39篇随机对照试验的文献证据表明,英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤片(高级强推荐)在临床中可作为治疗类风湿性关节炎首选,有效性及安全性相对较好,依那西普联合甲氨蝶呤片(高级强推荐)可作为次选。

靶向调控T细胞免疫抑制受体在系统性红斑狼疮治疗中的作用

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种多脏器受累的自身免疫性疾病,给人类身心健康带来极大的危害。常用的免疫抑制剂虽明显改善了患者的预后,但也带来一些不可避免的毒性不良反应。免疫抑制受体对于维持正常的T细胞耐受起到重要作用,前者的异常表达可导致T细胞异常激活从而引起B细胞的异常活化及自身抗体的生产,最终导致SLE的发病。程序性死亡分子-1(programmed death 1,PD-1)及淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T-cell-associated 4,CTLA-4)是T细胞活化调节中研究最为广泛的免疫抑制受体。目前的研究表明其表达及基因多态性(SNP)与SLE的发病存在一定的关联。此外,在动物模型及临床研究中发现激活这些免疫抑制受体或其配体可显著改善SLE的病情。本文对近年来T细胞免疫抑制受体——PD-1及CTLA-4在SLE疾病发生及发展中的作用及针对该靶向治疗的研究进展进行深入总结,为SLE的治疗提供新的思路。

辅刺激因子调节剂——类风湿关节炎治疗的新途径

近年来研发的辅刺激因子调节剂如阿巴西普(abatacept)和LEA29Y可以调节抗原特异性T淋巴细胞的功能、有效改善类风湿关节炎患者的症状和体征。笔者对辅刺激因子调节剂的免疫学基础、动物实验以及临床研究等方面进行综述,为进一步的临床应用提供参考。

生物制剂在IgG4相关性疾病中的临床应用:现状与前景

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一类固有免疫与适应性免疫共同参与的系统性疾病,对激素及传统免疫抑制剂反应良好。但对于传统治疗效果不佳或不能耐受的患者,应用生物制剂也可获得良好的临床效果。目前利妥昔单抗在欧美国家IgG4-RD中获得较广泛的应用,其他生物制剂,如阿巴西普、英夫利西单抗等多种靶向药物在IgG4-RD中作用研究正在进行之中。

硬斑病的治疗进展

硬斑病是一种以皮肤及皮肤周围组织纤维化为特点的疾病,其发病机制尚未完全明确,目前缺乏针对病因的特效治疗方法。近年来国内外在硬斑病的治疗研究方面取得一定进展,主要包括局部治疗、系统治疗、紫外线光疗、激光治疗和手术治疗。不同的治疗方法适用于不同类型的硬斑病,如局限型硬斑病可以选择局部治疗、紫外线光疗、激光治疗和手术治疗,而纤维化较广较深的其他类型硬斑病则需要系统治疗。本文将对这些进展进行全面系统的梳理和总结,为硬斑病的相关研究提供参考。

基于细胞毒性T淋巴细胞抗原4研发的生物制剂的临床应用进展

免疫疗法是一种快速发展的治疗自身免疫病和癌症的方法。细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)是适应性免疫应答的主要抑制分子,也是该领域最著名和研究最广泛的分子。CTLA-4能够通过多种机制来调节和控制免疫细胞的功能。随着对CTLA-4研究的深入,科学家已经研发出CTLA-4类似物阿巴西普和针对CTLA-4的抗体伊匹木单抗。这两种针对CTLA-4的生物制剂,在自身免疫病和肿瘤疾病的治疗中具有广阔的应用前景。