基于阿片受体亚型的药物研究进展

作为一类经典镇痛药物,阿片类药物在临床广泛使用。已有大量研究阐述了阿片受体的功能,除调节疼痛、依赖和情绪外,阿片受体还介导多种生理效应,影响机体正常生理及病理活动。已发现4种主要的阿片受体亚型(μ,δ,κ和ORL1),它们在作用特点和脑区分布上存在显著差异,这决定了其所介导生物效应的不同。基于阿片受体不同亚型功能的差异,开发相应特异性靶向药物已成为药物研发的新方向。本文综述了基于阿片受体亚型的药物研究进展,并展望了其发展前景。

阿片类受体亚型间相互作用研究进展

阿片类受体是一种G蛋白偶联受体,在许多生理活动尤其是镇痛作用中发挥重要功能。近年来研究发现阿片类受体不同亚型间会发生结构或(和)功能上的相互作用,协同参与信号识别及转导,并能产生增强镇痛活性,减弱不良反应等效果。该文总结了阿片类受体间相互作用的最新研究进展,并对同时作用不同受体的镇痛药物可能的发展前景进行了展望。

δ,κ亚型阿片受体在促甲状腺素释放激素抗兔失血性休克中的作用

目的和方法：用兔侧脑室给药观察了δ亚型阿片受体拮抗剂ＩＣＩ１７４，８６４和κ亚型阿片受体特异性拮抗剂ｎｏｒ－ｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｍｉｎｅ（Ｎｏｒ－ＢＮＴ）预处理对促甲状腺素释放激素（ＴＲＨ）抗休克作用的影响。结果：ＴＲＨ（５０μｇ，ｉｃｖ）可明显升高失血性休克兔平均动脉压（ＭＡＰ），左室收缩压（ＬＶＳＰ），改善失血性休克心肌收缩力指标如心室内压最大上升和下降速率（±ｄｐ／ｄｔｍａｘ），心肌纤维收缩速度（Ｖｃｅ４０，Ｖｐｍ）和心肌收缩向量环面积（Ｌｏ）。δ－亚型阿片受体特异拮抗剂ＩＣＩ１７４，８６４预处理可取消ＴＲＨ的上述作用，κ－亚型阿片受体特异拮抗Ｎｏｒ－ＢＮＴ预处理不能取消ＴＲＨ的作用。结论：ＴＲＨ的抗休克作用与δ－亚型阿片受体有关。

阿片受体最新研究进展

作为一类经典镇痛药物,阿片类药物广受医学界关注。除了疼痛调制和成瘾,阿片受体还广泛参与各种生理以及病理活动。阿片受体是体内最错综复杂的神经递质系统。3种不同的阿片受体通过在大脑及其他器官的交叉分布调节着阿片类药物的功能作用。由于目前阿片受体在大脑内的功能尚未清楚,以至于阿片类药物更为广泛的临床应用受限。随着人类对阿片受体亚型及晶体结构的发现及了解,阿片类药物的使用范围将会更广泛,应用效果将会更精准。

μ-阿片受体参与介导丘脑中央下核内吗啡抑制的诱发性炎性痛

目的:探明丘脑中央下核(Sm)内给予吗啡诱发大鼠炎性痛抑制效应的阿片受体类型。方法:建立福尔马林诱发炎性疼痛的动物模型,神经核团内微量注射拟定药物,采用福尔马林试验人工评分法进行疼痛分数评价。结果:福尔马林诱发的晚时相反应(炎性持续痛)的疼痛分数值可因单侧Sm内供给吗啡(5.0μg,0.5μL)后明显变小(抑制作用),μ-阿片受体拮抗剂(-βFNA,0.1μg)可完全翻转吗啡诱发的抑制效应,δ-阿片受体拮抗剂(naltrindole,0.3μg)和κ-阿片受体拮抗剂(nor-binal-torphimine,0.1μg)均不能取消吗啡产生的抑制效应。结论:Sm内给予吗啡产生的抗炎性痛效应是由μ-阿片受体介导的。

创伤失血性休克大鼠心脏μ、δ、κ阿片受体变化及其在心血管功能抑制中的作用

目的：明确参与创伤失血性休克的发病过程的亚型阿片受体。方法：观察创伤失血性休克后大鼠心脏μ、δ和κ阿片受体的变化及与血流动力学指标变化的关系；观察δ和κ阿片受体特异性拮抗剂对创伤失血性休克大鼠血流动力学指标的影响。结果：创伤失血休克后，大鼠心脏δ和κ阿片受体数目明显升高，与血流动力学指标下降呈显著负相关。δ和κ阿片受体特异性拮抗剂可明显逆转创伤失血休克大鼠血流动力学指标的下降。结论：心脏δ和κ阿片受体可能参与了创伤失血性休克的发病过程。

癌性神经病理性疼痛的阿片药物治疗

癌性神经病理性疼痛常规镇痛治疗难以奏效,一直是癌痛临床治疗中临床医生和患者共同面对的一大困难与挑战。近年,阿片类药物逐渐成为一线治疗药物,针对神经病理性疼痛的形成机制和药物代谢、排泄及作用特点选择阿片类药物是目前临床研究的主流。在传统阿片药物中选择性应用具有双重作用机制的药物以及应用新型阿片药物可能成为改善神经病理性疼痛治疗效果的有效途径。

内吗啡肽的构效关系研究

疼痛药物的研发一直是全球性的热点和难点.阿片类药物在其中占有重要的地位,然而它们在起到镇痛作用的同时往往伴随很多副作用.20世纪70年代起,多个阿片受体亚型被相继克隆出来,并且相应的内源性配体不断发现,但是μ阿片受体的内源性配体--内吗啡肽(endomorphins) 的发现却经历了较长一段时间,直到1997年,Zadina 等[1]于牛脑中发现了2个四肽,分别命名为endomorphin-1 (EM-1)和endomorphin-2(EM-2).之后韩济生等[2]建议它们的中文译名为内吗啡肽-1和内吗啡肽-2.……

阿片类药物在豚鼠回肠上的依赖性

整体动物测定阿片类药物的身体依赖性耗药多、费时，因此有必要建立体外模型用于药物初筛。我们在豚鼠回肠上建立一个快速简便地测定阿片类药物依赖性的体外模型，并且应用此模型研究阿片受体亚型选择性配体的交叉依赖性。豚鼠回肠和阿片类药物在37℃孵育1-6b后，拮抗剂纳洛酮可引起戒断性收缩。