调节阿片受体MOR胞内信号转导的分子机制研究进展

阿片受体MOR主要负责阿片类药物的镇痛作用,其胞内信号转导机制已能够被系统地阐述。本综述通过系统地整理近几年来的文献,较详细地介绍了阿片受体MOR产生镇痛作用的完整信号转导过程及调节其信号转导的多种蛋白质。本综述总结了已知影响阿片受体MOR功能发挥的MOR基因OPRM1剪接异构体、离子通道、外周性阿片肽和晶体结构的最新知识,以探讨阿片类药物在疼痛治疗中的应用和临床价值。

基于各项异性网络模型研究μ阿片受体的动力学及关键位点

阿片类药物主要通过选择性作用于μ阿片受体(μ-opioid receptor, MOR),激活抑制性G蛋白来实现镇痛的效果。由于其使用常伴随成瘾、呼吸抑制等严重的不良反应,针对阿片受体的药物研发成为一大挑战。为研究MOR的结构动力学和功能性关键位点,首先基于各向异性网络模型(Anisotropic network model, ANM)分析低频、高频运动模式下的残基涨落以及残基间的交叉相关涨落;然后,构造氨基酸复杂网络识别与变构信号传导相关的关键残基。结果表明,慢运动模式可有效识别结构中的功能区域,快运动模式能够识别对稳定MOR非活性结构重要的热点残基,运动相关性分析则揭示了跨膜螺旋区域变构信号的转导机制。另外,复杂网络识别出的关键残基在配体结合和信号传递中起重要作用。本工作有助于理解μ阿片受体的动力学特性和关键位点,并为药物设计提供有益的参考信息。

电针对佐剂性关节炎大鼠炎症局部μ阿片受体mRNA表达的影响

目的:从阿片受体角度观察电针(EA)对佐剂性关节炎(AA)大鼠镇痛作用的外周机制。方法:以Freunds完全佐剂造成AA大鼠模型,在EA治疗后观测大鼠痛阈、炎症局部μ阿片受体(MOR)mRNA的表达。结果:EA治疗后,大鼠的痛阈提高,炎症局部的MORmRNA表达增强。结论:EA对AA大鼠的镇痛作用与EA加强大鼠炎症局部MORmRNA表达增强有关。

钙结合蛋白在阿片类诱发便秘大鼠结肠黏膜下层的表达变化

目的:观察钙结合蛋白(calbindin,CB)在阿片类诱发便秘(opioid induced constipation,OIC)大鼠结肠黏膜下层的表达变化。方法:经腹腔注射μ阿片受体(μopioid receptor,MOR)选择性激动剂盐酸洛哌丁胺制作OIC模型;通过观察大鼠粪便的性状对模型进行评价;运用免疫荧光组织化学方法观察CB在大鼠结肠黏膜下丛的分布特点;Western Blot技术检测OIC大鼠结肠黏膜下层内MOR和CB的表达变化。结果:造模7 d后,OIC大鼠粪便接近呈腊肠状小碎块;免疫荧光组织化学结果显示大鼠结肠黏膜下丛内可见CB与MOR共存的神经细胞;Western Blot结果显示OIC大鼠结肠黏膜下层的MOR蛋白表达增加,而CB的表达明显降低。结论:CB与OIC发生有密切关系,且可能与MOR对肠神经细胞内CB的合成异常具有相关性。

早期骨边刺结合电针抗骨癌痛大鼠吗啡耐受效应及其对背根神经节HDAC与MOR表达的影响

目的:观察早期介入骨边刺结合电针对骨癌痛-吗啡耐受模型大鼠背根神经节(DRG)中组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)、组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)和μ阿片受体(MOR)蛋白表达的影响,探讨骨边刺结合电针抗骨癌痛大鼠吗啡耐受效应的可能作用机制。方法:将35只SD大鼠随机分为假手术组(6只)、骨癌痛组(7只)、吗啡耐受组(7只)、骨边刺结合电针组(8只)和假骨边刺组(7只)。除假手术组外,其余4组大鼠于左胫骨行癌细胞接种术制备骨癌痛模型;吗啡耐受组、骨边刺结合电针组和假骨边刺组大鼠予腹腔注射盐酸吗啡注射液诱导骨癌痛-吗啡耐受模型。骨边刺结合电针组于癌细胞接种术后15 d予骨边刺结合电针治疗,穴取双侧"足三里""昆仑",疏密波,频率2 Hz/100 Hz,电流强度0.5~1.5 mA;假骨边刺组介入时间及取穴同骨边刺结合电针组,仅刺破皮肤,不连接电针,两组均留针30 min,每日1次,连续治疗7 d。分别于癌细胞接种术前,术后10、11、15、22 d测量各组大鼠左侧机械缩足阈值(PWT)。采用Westernblot检测各组大鼠左侧DRG中HDAC1、HDAC2和MOR蛋白表达情况。结果:行癌细胞接种术后10d,与假手术组比较,骨癌痛组、吗啡耐受组、骨边刺结合电针组、假骨边刺组大鼠PWT均降低(P<0.01)。术后11 d,与骨癌痛组比较,吗啡耐受组、骨边刺结合电针组、假骨边刺组大鼠PWT明显升高(P<0.01)。术后22d,吗啡耐受组与骨癌痛组比较,差异无统计学意义(均P>0.05);与吗啡耐受组及假骨边刺组比较,骨边刺结合电针组大鼠PWT明显升高(P<0.01)。与假手术组比较,骨癌痛组大鼠DRG中HDAC1、HDAC2蛋白表达均升高(P<0.05),MOR蛋白表达降低(P<0.01)。与骨癌痛组比较,吗啡耐受组大鼠DRG中HDAC1蛋白表达升高(P<0.05)。与吗啡耐受组及假骨边刺组比较,骨边刺结合电针组大鼠DRG中HDAC1蛋白相对表达降低(P<0.01,P<0.05),MOR蛋白相对表达升高(均P<0.01)。结论:早期骨边刺结合电针干预可减轻骨癌痛模型大鼠的吗啡耐受现象,该效应可能与下调DRG中HDAC1蛋白表达、上调MOR蛋白表达有关。